霉酚酸-制造技术

本发明专利技术提供了一种霉酚酸‑

Mycophenolic acid-

【技术实现步骤摘要】
霉酚酸-13CD3的合成方法
本专利技术涉及一种霉酚酸-13CD3的合成方法，属于化学合成

技术介绍
霉酚酸，又名麦可酚酸，作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应。霉酚酸酯在体内通过转化为霉酚酸而发挥免疫抑制活性。在不同的移植群体中，均可发现个体之间霉酚酸药代动力学的巨大差异，并且体内、外因素会影响其药代动力学。霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-吗啉代乙基酯类衍生物。MPA能够非竞争性地结合次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），后者是T、B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶，在目前的国内外器官移植中，MMF已得到广泛应用。霉酚酸-13CD3，是同位素标记的霉酚酸。可用作霉酚酸的药理学研究。目前未见霉酚酸-13CD3的合成报道。如果采用合成霉酚酸的方法，套用合成霉酚酸-13CD3，则存在如下技术问题：全合成法，路线长，原料昂贵且不易得，成本巨大，不具备可操作性。在文献MycophenolicacidasalatentagonistofPPARγ中的合成路线如下：此合成方法较为可行，采用市售的霉酚酸，保护酚羟基，再脱去甲基保护基，经过此方法可以合成霉酚酸-13CD3，但是反应路线较长。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种霉酚酸-13CD3的合成方法。本专利技术在实验实施过程中，发现保护基团选择性不大，操作不易，在应用光延反应时，控制条件发现能选择性的合成霉酚酸。本专利技术采用光延反应，能选择性的合成稳定同位素标记甲基13CD3的霉酚酸。本专利技术采用市售的霉酚酸脱去甲基，然后使用市售的甲醇13CD3为原料，利用光延反应得到目标产物。本专利技术的技术方案如下：霉酚酸-13CD3的合成方法，合成路线如下：所述的方法包括如下步骤：1）将化合物1、碘化锂、吡啶和2,4,6-三甲基吡啶，在N2保护下，发生脱甲醚反应，制得化合物2；2）将化合物2和二氯亚砜，在甲醇体系下，发生酯化反应，制得化合物3；3）将化合物3、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和甲醇-13CD3，在无水四氢呋喃中，发生光延反应，制得化合物4；4）将化合物4和一水合氢氧化锂，在甲醇/水体系中，发生酯水解反应，制得霉酚酸-13CD3。优选地，所述的步骤1）中，化合物1、碘化锂、2,4,6-三甲基吡啶和吡啶的摩尔比1：6.8：23.9：8.0；所述的步骤2）中，化合物2和二氯亚砜的摩尔比1：3.9；所述的步骤3）中，化合物3、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和甲醇-13CD3的摩尔比1：1：1.2：1.05；所述的步骤4）中，化合物4和一水合氢氧化锂的摩尔比1：2.8。优选地，所述的步骤1）中，反应条件如下：135℃反应48h；所述的步骤2）中，反应条件如下：冰浴反应1h；所述的步骤3）中，化合物3、三苯基膦和甲醇-13CD3，先在N2保护下，冰浴中搅拌反应半小时，然后冰浴下滴加偶氮二甲酸二乙酯，反应2小时。本专利技术的霉酚酸-13CD3的合成方法：使用了较短的合成路线成功合成目标分子，成本可控。附图说明图1为霉酚酸-13CD3的核磁图谱结果。图2为霉酚酸-13CD3的质谱结果。具体实施方式实施例1合成霉酚酸-13CD3步骤1）合成路线如下：N2保护下，将化合物17.5g（23.4mmol）、15mL吡啶（186.4mmol）、74mL2，4，6-三甲基吡啶（560mmol）、碘化锂21.2g(158.4mmol)依次加入250mL单口瓶中，135℃反应48h，点板监测，原料反应完全后，将体系冷却并用稀盐酸调节pH约为4，而后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用0.1M稀盐酸洗涤1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，得到淡黄色固体7.5g，收率95.6%，反应产品直接用于下一步反应。步骤2）合成路线如下：将化合物27.0g（22.8mmol）溶解在200mL甲醇中,冰浴下4分钟内滴加6.5mL二氯亚砜（89.6mmol）,完成后，冰浴反应1h后点板检测反应，原料反应完全后，旋去溶剂，柱层析纯化得淡灰色固体6.5g，收率89%。步骤3）合成路线如下：将化合物34.09g（12.8mmol），3.36g三苯基膦（12.8mmol），500mg甲醇-13CD3（13.5mmol），依次加入反应瓶中，N2保护下，放置冰浴中，搅拌半小时后，滴加2.68gDEAD（偶氮二甲酸二乙酯,15.4mmol）和30mL无水四氢呋喃溶液，继续反应2h后停止反应，旋去溶剂，柱层析得1.1g白色固体，收率26%。步骤4）合成路线如下：将1.1g化合物4（3.2mmol）悬浮在35mL甲醇溶液中，室温搅拌下，将373mgLiOH·H2O（一水合氢氧化锂,8.9mmol）溶解在9mLH2O中,滴加至体系，室温反应，原料反应完全后加水100mL,乙酸乙酯反萃取2次，水相用盐酸溶液调节pH约为3,有固体析出，乙酸乙酯萃取数次，合并有机相，干燥，旋干，真空干燥得淡黄色固体，1.0g，收率97%。制得产物的检测结果如图1和图2所示，显示产物为霉酚酸-13CD3。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.霉酚酸-

【技术特征摘要】
1.霉酚酸-13CD3的合成方法，其特征在于，合成路线如下：



所述的方法包括如下步骤：
1）将化合物1、碘化锂、吡啶和2,4,6-三甲基吡啶，在N2保护下，发生脱甲醚反应，制得化合物2；
2）将化合物2和二氯亚砜，在甲醇体系下，发生酯化反应，制得化合物3；
3）将化合物3、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯和甲醇-13CD3，在无水四氢呋喃中，发生光延反应，制得化合物4；
4）将化合物4和一水合氢氧化锂，在甲醇/水体系中，发生酯水解反应，制得霉酚酸-13CD3。


2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述的步骤1）中，化合物1、碘化锂、2,4,6...

【专利技术属性】
技术研发人员：贲昊玺，于海涛，孙爱学，
申请(专利权)人：南京昊绿生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32