一种澄清丙泊酚注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种澄清丙泊酚注射液及其制备方法，该注射液包括以下组分：丙泊酚、环糊精、稳定剂、pH调节剂和注射用水，该注射液的pH值为6‑9，优选为7‑8.5。本发明专利技术的注射液可在线过滤，辅料种类少、用量低，游离丙泊酚浓度低、便于储存、稳定性好。

【技术实现步骤摘要】
一种澄清丙泊酚注射液及其制备方法
本专利技术属于医药
，具体涉及一种澄清丙泊酚注射液及其制备方法。
技术介绍
丙泊酚作为一种临床常用静脉麻醉药以其起效快、作用时间短、代谢快、安全性高的特点得到了广泛的应用。市售丙泊酚乳剂包括注射乳剂、中长链脂肪乳和长链脂肪乳制剂。这类制剂存在成分复杂、易于染菌、大概率出现注射疼痛，辅料大豆油和花生油易致敏等缺陷，对患者机体造成了严重影响。开发一种不使用乳剂作为辅料的丙泊酚注射液能降低患者的用药风险。现有技术中的药用辅料种类繁多，不溶性药物也很多，但并没有一种辅料能解决所有药物存在的难溶缺陷。脂肪乳、脂质体、脂微球、纳米粒、白蛋白等技术都曾用于开发丙泊酚注射剂。从1993年至今，国际专利PCT/GB/00737、WO/2003/06324、W/O/2004/108113、WO/2007/052295、WO/2012/104730和美国专利7138387、7034013、9006215等十余篇环糊精用于澄清丙泊酚注射液制备的专利文献被公开，但这些专利存在环糊精用量高，不易过滤，制备时间长易染菌，pH过高，存放不易等缺陷。2011年的一份临床研究显示(Anesthesia&Analgesia2011；113:738-41，CrystalB.Wallentineetal.)磺丁基醚-β-环糊精应用于丙泊酚注射液时游离丙泊酚浓度过高，降低疼痛效果不明显。环糊精用于制备澄清丙泊酚注射液的尝试陷入停滞。迄今为止，未有低游离丙泊酚浓度的澄清丙泊酚注射液研制成功。
技术实现思路
为了制备出低游离丙泊酚浓度的澄清丙泊酚注射液，我们通过对α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及它们各自的衍生物进行筛选，优选出使用羟丙基-β-环糊精和磺丁基醚-β-环糊精的实验方案。经过大量辅料的尝试，最终我们成功制备了低游离丙泊酚浓度的澄清丙泊酚注射液。本专利技术的一个目的在于，提供一种澄清丙泊酚注射液。该注射液特征：澄清、辅料用量低、游离丙泊酚浓度低、稳定性好、可在线过滤。本专利技术的另一个目的在于，提供一种丙泊酚注射液的制备方法。本专利技术的上述特征采用如下技术方案来实现。一方面，本专利技术提供一种澄清丙泊酚注射液，该注射液包括以下组分：丙泊酚、环糊精、稳定剂、pH调节剂和注射用水，该注射液的pH值为6-9，优选为7-8.5。优选地，所述环糊精选自羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精、甘露糖基-β-环糊精和半乳糖基-β-环糊精中的一种或多种；优选为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。优选地，所述稳定剂选自药学上可以接受的碱或酸，包括但不局限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、乳酸钠、磷酸氢钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸铵、碳酸氢铵、碳酸氢钾、磷酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、盐酸和二氧化碳中的一种或多种，优选为碳酸氢钠。优选地，所述pH调节剂选自药学上可以接受的碱或酸，包括但不局限于碳酸氢钠、氢氧化钠、盐酸和二氧化碳。优选地，在所述注射液中，以重量百分含量计，所述丙泊酚的量为0.5％-2％(w/v)，优选为1％(w/v)。优选地，在所述注射液中，以重量百分含量计，所述环糊精的量为10％-30％(w/v)，优选为12％-25％(w/v)。优选地，在所述注射液中，以重量百分含量计，所述稳定剂的量为0.001-1.0％(w/v)，优选为0.01-1.0％(w/v)，更优选为0.01-0.5％(w/v)。在所述注射液中，所述pH调节剂的量以将所述注射液调整至合适的pH值为准。优选地，所述注射液中，游离丙泊酚的含量不高于50μg/mL，优选不高于35μg/mL，最优选不高于30μg/mL。优选地，所述注射液还进一步包括防腐剂、抗氧剂、抑菌剂和渗透调节剂中的一种或多种。这些防腐剂、抗氧剂、抑菌剂，比如EDTA、亚硫酸氢钠、维生素C、半胱氨酸等常用试剂，可由制剂人员根据工艺需求相应增减。在一个优选的实施方案中，本专利技术提供一种丙泊酚注射液，该注射液包括丙泊酚、磺丁基醚-β-环糊精、碳酸氢钠，除碳酸氢钠以外的pH调节剂和注射用水，该注射液的pH值为6-9，优选为7-8.5；优选地，在所述注射液中，以重量百分含量计，所述丙泊酚的量为1％(w/v)；优选地，在所述注射液中，以重量百分含量计，所述磺丁基醚-β-环糊精的量为12％-25％(w/v)。优选地，所述注射液中，以重量百分含量计，所述碳酸氢钠的量为0.01-1.0％(w/v)。优选地，所述注射液中，所述除碳酸氢钠以外的pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、二氧化碳。本专利技术的丙泊酚注射液与现有环糊精类制剂相比具有更低的游离丙泊酚浓度。具体而言，CyDex公司的文件显示丙泊酚与环糊精组合物中游离丙泊酚浓度约为50-80μg/mL，而在本专利技术中，游离丙泊酚在水相中浓度约为30μg/mL。本专利技术中碳酸氢钠作为稳定剂，稳定剂的作用为：①低环糊精用量时制剂存放过程中保持澄清透明无油滴；②降低水相中游离丙泊酚的浓度。本专利技术的特征还在于，尽量降低碳酸氢钠的用量，并将pH值和碳酸氢钠的用量尽量控制在适宜大容量输液的安全范围。本专利技术使用较低量的碳酸氢钠(约0.5mg/mL)，达到了降低疼痛及注射安全的效果。本专利技术的丙泊酚注射用方便存储、稳定性好，在25℃下存储6个月，未见主药析出形成油滴，主药丙泊酚的含量不低于99.5％。另一方面，本专利技术提供一种上述丙泊酚注射液的制备方法，该制备方法包括如下步骤：取处方量的环糊精(优选磺丁基醚-β-环糊精)和稳定剂(优选为碳酸氢钠)加入注射用水中，溶解后，通入惰性气体，加入丙泊酚，搅拌，pH调节剂调节pH值，过滤，惰性气体保护下封装即得。优选地，所述惰性气体为氮气，用于降低氧含量。在本专利技术中，使用环糊精，例如磺丁基醚-β-环糊精包合难溶于水的丙泊酚，在磺丁基醚-β-环糊精超过22g后，游离丙泊酚浓度不再随环糊精的量上升而显著降低。碳酸氢钠的加入降低了游离丙泊酚的浓度，并降低了环糊精的用量。本专利技术的丙泊酚注射液采用以下方法使稳定性提高：1)用环糊精，例如磺丁基醚-β-环糊精装载丙泊酚，减少丙泊酚与氧化剂的接触；2)在无菌氮气氛围下制剂并封装；3)丙泊酚在强碱环境下更容易被氧化，碳酸氢钠作为稳定剂，降低了制剂过程中局部碱性过大造成质量下降的风险；4)本专利技术还使用了pH调节剂，将pH控制在7-8.5之间，以降低大量输入高pH溶液造成的患者酸碱平衡破坏。在一个优选的技术方案中，本专利技术的丙泊酚注射液的处方如下：制备方法：室温下，取磺丁基醚-β-环糊精16g，碳酸氢钠0.001～0.5g，加注射用水50mL，搅拌溶解后，溶液中通氮气排除溶解氧，在氮气氛围下，加入1000mg的丙泊酚，搅拌2-6小时，调节pH为6～9，加水至100mL，0.22μm过滤除菌，装入透明无菌安瓿瓶中，无菌氮气本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种澄清丙泊酚注射液，该注射液包括以下组分：丙泊酚、环糊精、稳定剂、pH调节剂和注射用水，该注射液的pH值为6-9，优选为7-8.5。/n

【技术特征摘要】
1.一种澄清丙泊酚注射液，该注射液包括以下组分：丙泊酚、环糊精、稳定剂、pH调节剂和注射用水，该注射液的pH值为6-9，优选为7-8.5。


2.根据权利要求1所述的丙泊酚注射液，其中，所述环糊精选自羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-磺丁基醚-β-环糊精、甘露糖基-β-环糊精和半乳糖基-β-环糊精中的一种或多种；优选为羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚-β-环糊精。


3.根据权利要求1或2所述的丙泊酚注射液，其中，所述稳定剂选自药学上可以接受的碱或酸，包括但不局限于碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、乳酸钠、磷酸氢钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸铵、碳酸氢铵、碳酸氢钾、磷酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、盐酸和二氧化碳中的一种或多种；优选为碳酸氢钠；
优选地，所述pH调节剂选自药学上可以接受的碱或酸，包括但不局限于碳酸氢钠、氢氧化钠、盐酸和二氧化碳。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的丙泊酚注射液，其中，在所述注射液中，以重量百分含量计，所述丙泊酚的量为0.5％-2％(w/v)，优选为1％(w/v)；
优选地，在所述注射液中，以重量百分含量计，所述环糊精的量为10％-30％(w/v)，优选为12％-25％(w/v)。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的丙泊酚注射液，其中，所述注射液中，以重量百分含量计，所述稳定剂的量为0.001-1.0％(w/v)，优选为0.01-1.0％(w/v)，更优选为0.01-0.5％(w/v)。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的丙泊酚注射液，其中，所述注射液中，游离丙泊酚的含量不高于50μg/mL，优选为不高于35μg/m...

【专利技术属性】
技术研发人员：许英挺，
申请(专利权)人：比卡生物科技广州有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44