抗IGF和抗PD-1抗癌组合疗法制造技术

本发明专利技术涉及某些抗‑IGF抗体分子与PD1拮抗剂用于治疗癌症的组合用途。本发明专利技术进一步涉及包含此类抗‑IGF抗体分子和拮抗剂的药物组合物和试剂盒。

Combination therapy of anti IGF and anti PD-1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗IGF和抗PD-1抗癌组合疗法
本专利技术涉及用于治疗癌症的组合疗法以及用于这种组合疗法的化合物。用于组合的化合物为胰岛素样生长因子(IGF)拮抗剂和PD-1拮抗剂。
技术介绍
有大量的科学、流行病学和临床文献都涉及IGF在许多不同癌症类型的发生、发展和转移中的作用(由Jerome等人，End.Rel.Cancer10:561-578，2003；和Pollak等人，NatureRev.Can.4:505-518，2004综述)。正在采用各种抑制IGF途径的策略，例如抗受体单克隆抗体(包括加尼他单抗(ganitumab)、西妥木单抗(cixutumumab)和达洛珠单抗(dalotuzumab))、酪氨酸激酶抑制剂(TKI，包括双重IGF-1R和InsR酪氨酸激酶抑制剂BMS-754807、KW2450和linsitinib)和抗-IGF配体抗体(dusigitumab＝MEDI-573，AstraZeneca/MedImmune)。这些药物已在临床上作为单一疗法或与细胞毒性药剂和/或其它分子靶向药剂联合测试。大多数癌症都表达IGF-1受体，但有证据表明，肿瘤中会发生配体特别是IGF-2的过度表达。已显示IGF-2通过与IGF-1受体和胰岛素受体-A(InsR-A)结合在癌细胞中发出其增殖/存活信号。对IGF-1和IGF-2两者的中和抗体的主要优点是，俘获(sequestration)配体可确保不会发生由IGF-1或IGF-2引起的受体激活，并消除通过IGF-2激活InsR-A的可能性。此外，IGF-1和IGF-2阻断抗体不干扰胰岛素通过InsR-B的代谢信号传导。因此，它提供在多种癌症中具有治疗潜力的平衡方法，避免用单克隆抗体(mAb)或TKI靶向IGF-1R的陷阱。大量证据表明，IGF信号传导系统不是真正的致癌驱动因素(例如突变或改变的EGFR、HER2、ALK、BRAF或KRAS)，而是在建立有效疗法后激活的耐药机制。例如，IGF轴被认为是赋予对EGFR抑制剂和下游途径分子的抑制剂(例如mTOR或MEK)抵抗性的旁路途径。基于IGF轴与其它受体酪氨酸激酶(RTK)信号传导网络(包括EGFR、HER2、VEGFR、PGDFR、cMET和ALK)之间的广泛相互作用，以及关于驱动细胞增殖和存活的途径的冗余，已研究将IGF靶向药物与其它RTK和下游效应子结合的组合。临床前证据进一步表明，IGF信号传导可保护肿瘤细胞免受化疗法或放射疗法诱导的细胞死亡；因此，已研究IGF轴抑制剂与标准细胞毒性药剂的组合(Ireland等人，CancerRes.76(23):6851-6863，2016)。尽管有令人信服的临床前理论依据，但IGF-1R抑制药物与化学疗法或其它靶向疗法联合试验的结果显示，临床获益有限(Langer等人，JClinOncol.2014；32(19):2059-66；Fuchs等人，AnnOncol.2015；26(5):921-7，Sclafani等人，JNatlCancerInst.2015；107(12):djv258；VanCutsem等人，ClinCancerRes.2014；20(16):4240-50)。癌症免疫疗法是肿瘤学的一个分支，其中免疫系统用于治疗癌症，这与直接切除或治疗肿瘤的现有常见治疗方法形成鲜明对比。这种治疗概念是基于对T细胞表面上许多抑制这些细胞免疫功能的蛋白质的鉴定。这些蛋白质中列出的是PD-1(程序性细胞死亡1)。PD1是T细胞活性的关键调节因子。最近，已经显示出在一系列不同的癌症环境中，拮抗性的PD-1抗体分子可用于刺激免疫系统从而治疗癌症。尽管增加了治疗方法，仍然需要针对癌症患者的改进的治疗选择。通过与其它化合物联合使用疗法(特别是在肿瘤学中)和/或改善给药方案，可改善治疗剂的功效。即使已经提出了组合几种治疗剂的概念，并且尽管正在研究各种组合疗法并且在临床试验中，但仍需用于治疗癌症疾病(例如实体瘤)的新的有效的治疗概念，所述概念显示出优于标准疗法的优势，例如更好的治疗结果、有益效果、优异的功效和/或改善的耐受性，例如减少了组合治疗的副作用。因此，本专利技术的目的是提供用于癌症治疗的药物组合物和方法，以改善治疗功效和适用性，特别是提供与当前使用和/或现有技术已知的治疗/方法相比具有某些优势的组合治疗/方法。这些优势可包括体内功效(例如，改善临床反应、扩大反应范围、增加反应速度、反应持续时间、疾病稳定率、稳定持续时间、疾病进展时间、无进展生存期(PFS)和/或总生存期(OS)，较晚出现耐药性等)、安全且耐受良好的给药方式以及不良事件发生频率和严重性降低。
技术实现思路
本专利技术提供用胰岛素样生长因子(IGF)拮抗剂(优选抗-IGF抗体，和最优选抗-IGF-1-IGF-2抗体)与程序性细胞死亡1(PD-1)信号传导途径(PD-1是一种免疫抑制蛋白，可负调节T细胞受体信号)的拮抗剂一起用于治疗患者的方法。预期该治疗将导致肿瘤生长的减少甚至肿瘤缩小。因此，本专利技术提供包含抗-IGF抗体(例如，抗-IGF-1-IGF-2抗体)和PD-1拮抗剂的组合疗法。在详细方面，本专利技术涉及治疗和/或预防肿瘤性或过度增殖性疾病、特别是癌症或肿瘤性疾病的方法，其包括向有此需要的患者给药a)治疗有效量的化合物A，和b)治疗有效量的化合物B，其中·化合物A为抗-IGF抗体，且其中·化合物B为PD-1拮抗剂。在一个相关的方面中，本专利技术提供化合物A和化合物B，其各自用于在治疗和/或预防肿瘤性或过度增殖性疾病的方法中，所述方法包括向有此需要的患者给药化合物A和化合物B，其中·化合物A为抗-IGF抗体，且其中·化合物B为PD-1拮抗剂。本专利技术进一步涉及化合物A和化合物B的用途，其用于制备药物组合物，所述药物组合物用于治疗和/或预防肿瘤性或过度增殖性疾病，其中化合物A和化合物B旨在或提供为化合物A和化合物B的组合给药，其中化合物A和化合物B如上所定义。在另一个方面中，本专利技术公开药物组合物，其包含a)化合物A，和b)化合物B，其中·化合物A为抗-IGF抗体，且其中·化合物B为PD-1拮抗剂。在进一步的方面中，本专利技术涉及试剂盒，其包含a)第一药物组合物，其包含化合物A，和b)第二药物组合物，其包含化合物B，其中化合物A和化合物B如上所定义。在本专利技术的一些实施方案中，化合物A为抗-IGF抗体分子，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:40(HCDR1)、SEQIDNO:41(HCDR2)和SEQIDNO:42(HCDR3)的重链互补决定区和含有氨基酸序列SEQIDNO:43(LCDR1)、SEQIDNO:44(LCDR2)和SEQIDNO:45(LCDR3)的轻链决定区。在本专利技术的一些实施方案中，如本文所述的抗-IGF抗体为抗-IGF抗体分子，其包含含有氨基酸序列SEQIDNO:46的重链可变区和含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药/na)治疗有效量的化合物A，和/nb)治疗有效量的化合物B，/n其中化合物A为抗-IGF抗体，和/n其中化合物B为PD-1拮抗剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170929 EP 17194196.61.一种治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药
a)治疗有效量的化合物A，和
b)治疗有效量的化合物B，
其中化合物A为抗-IGF抗体，和
其中化合物B为PD-1拮抗剂。


2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤性或过度增殖性疾病为癌症或肿瘤疾病。


3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述肿瘤性或过度增殖性疾病为胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌或肺癌。


4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中化合物A为与人IGF-I和IGF-2结合的抗体分子。


5.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中化合物A为抗体分子，其包含SEQIDNO:40(HCDR1)、SEQIDNO:41(HCDR2)和SEQIDNO:42(HCDR3)的重链互补决定区以及SEQIDNO:43(LCDR1)、SEQIDNO:44(LCDR2)和SEQIDNO:45(LCDR3)的轻链决定区，优选地，其中化合物A为包含SEQIDNO:46的重链可变区和SEQIDNO:47的轻链可变区的抗体分子，更优选地其中化合物A为包含SEQIDNO:48的重链和SEQIDNO:49的轻链的抗体分子。


6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中所述PD-1拮抗剂为抗-PD-1抗体或抗-PD-L1抗体。


7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗-PD-1抗体选自帕博利珠单抗、纳武单抗、皮地利珠单抗、PDR-001、BAP049-克隆-B、BAP049-克隆-E、PD1-1、PD1-2、PD1-3、PD1-4和PD1-5。


8.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗-PD-L1抗体选自阿特珠单抗、阿维鲁单抗和度法鲁单抗。


9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中化合物A与化合物B同时、并行、依次、相继、交替或单独地给药。


10.如权利要求1、4或5中任一项所限定的化合物A，其用于治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病、优选癌症或肿瘤疾病的方法，所述方法包括将化合物A与化合物B组合向有此需要的患者给药，其中化合物B如权利要求1和6至8中任一项所限定。


11.化合物A，其用于根据权利要求10所述的用途，其中化合物A与化合物B同时、并行、依次、相继、交替或单独地给药。


12.如权利要求1和6至8中任一项所限定的化合物B，其用于治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病、特别是癌症或肿瘤疾病的方法中，所述方法包括将化合物B与化合物A组合向有此需要的患者给药，其中化合物A如权利要求1、4或5中任一项所限定。


13.化合物B，其用于根据权利要求12所述的用途，其中化合物B与化合物A同时、并行、依次、相继、交替或单独地给药。


14.如权利要求1、4或5中任一项所限定的化合物A用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病、优选癌症或肿瘤疾病，其中化合物A与化合物B组合使用，其中化合物B如权利要求1和6至8中任一项所限定。


15.根据权利要求14所述的化合物A的用途，其中化合物A与化合物B同时、并行、依次、相继、交替或单独地给药。


16.如权利要求1和6至8中任一项所限定的化合物B用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于治疗或预防肿瘤性或过度增殖性疾病、优选癌症或肿瘤疾病，其中化合物B与化合物A组合使用，其中化合物A如权利要求1、4或5中任一项所限定。


17.根据权利要求16所述的化合物B的用途，其中化合物B与化合物A同时、并行、依次、相继、交替或单独地给药。


18.药物组合物，其包括
a)化合物A和
b)化合物B，
其中化合物A为抗-IGF抗体，
且其中化合物B为PD-1拮抗剂。


19.根据权利要求18所述的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·魏尔·切尔尼洛夫斯基，M·雷斯克，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE