【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用CDK4/6抑制剂调控调节性T细胞和免疫应答的方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月30日提交的美国临时申请号62/478,909的权益；所述申请的全部内容通过该引用整体并入本文。权利声明本专利技术根据美国国立卫生研究院(TheNationalInstitutesofHealth)授予的资助P50CA168504、CA187918-02、CA210057-01、CA172461-04和R01CA166284在政府支持下完成。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
细胞周期蛋白依赖性激酶CDK4和CDK6是细胞周期进程1的基本调节因子。CDK4和CDK6在与D型细胞周期蛋白结合后，使视网膜母细胞瘤肿瘤阻抑因子(Rb)磷酸化。因此，E2F转录因子从Rb介导的失活中释放，从而使促进细胞周期进展通过G1期到达S期的基因能够表达(Sherr和Roberts(2004)GenesDev18:2699-2711；Narasimha等人(2014)Elife3:e02872)。临床前研究证实，CDK4和CDK6是启动和维持包括乳腺癌在内的实体肿瘤生长所必需的(Yu等人(2006)CancerCell9:23-32；Choi等人(2012)CancerCell22:438-451；Sherr等人(2016)CancerDiscov6:353-367)。最近，已经开发出CDK4/6的选择性药理学抑制剂(Finn等人(2015)LancetOncol16:25-35；Patnaik等人(2016)CancerDiscov6...
【技术保护点】
1.一种选择性地减少受试者中的循环调节性T细胞(Treg)的数量的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种选择性地抑制或阻断CDK4和/或CDK6的表达或活性的剂，使得所述受试者中的Treg的数量选择性地减少。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170330 US 62/478,9091.一种选择性地减少受试者中的循环调节性T细胞(Treg)的数量的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的至少一种选择性地抑制或阻断CDK4和/或CDK6的表达或活性的剂，使得所述受试者中的Treg的数量选择性地减少。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述Treg包括CD4+CD25+、CD4+FOXP3+和/或CD4+CD25+FOXP3+Treg。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述至少一种剂显著减少所述受试者的脾脏中的所述Treg的数量。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂显著减少所述受试者的淋巴结中的所述Treg的数量。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂不显著影响所述受试者中的初始CD4+T细胞向Treg的分化。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂不显著影响所述受试者中的Treg细胞凋亡。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂不显著改变选自B淋巴细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞和单核细胞的至少一种细胞类型的细胞数量。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂降低所述受试者中的Treg与CD3+T细胞的比率和/或Treg与CD8+T细胞的比率。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂不显著调控CD8+T细胞和/或CD4+CD25-T细胞的数量。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂降低选自PD-1、TIM-3、CTLA-4和LAG3中的至少一种标志物在CD4+和/或CD8+T细胞表面上的表达。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂增加所述受试者中的抗原呈递。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂增加所述受试者中的MHCI类表达。
13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂增加所述受试者中的T细胞介导的细胞毒性。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂增加所述受试者中的干扰素产生、信号传导和/或分泌。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述至少一种剂增加所述受试者中的III型干扰素产生。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述至少一种剂增加所述受试者中的选自STAT1、STAT2、IRF2、IRF6、IRF7、IRF9、NLRC5、OAS1、OAS2、IFIT1、IFIT2、IFIT6、BST2、SP100、RSAD2、CXCL9、CXCL10、CXCL11、Icam1、Vcam1、IL-29、IL-28a、IL-28b、ERV3-1、ERVK13-1、RIG-1、LGP2和MDA5的至少一种基因的表达。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂抑制所述受试者中的至少一种DNA甲基转移酶(DNMT)。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述至少一种剂抑制所述受试者中的DNMT1表达。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂不显著增强所述受试者中的衰老相关分泌表型(SASP)。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂选自：小分子CDK4拮抗剂、结合CDK4的阻断性胞内抗体或抗体、CDK4的非活化形式、CDK4天然结合配偶体的可溶形式、CDK4融合蛋白、阻断CDK4转录或翻译的核酸分子、小分子CDK6拮抗剂、识别CDK6的阻断性胞内抗体或抗体、CDK6的非活化形式、CDK6天然结合配偶体的可溶形式、CDK6融合蛋白，以及阻断CDK6转录或翻译的核酸分子。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂包括抑制或阻断CDK4和/或CDK6的表达或活性的小分子。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述小分子选自玻玛西尼、帕博西尼和瑞博西尼。
23.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂包括抑制或阻断CDK4和/或CDK6的表达或活性的RNA干扰剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述RNA干扰剂是小干扰RNA(siRNA)、小发夹RNA(shRNA)、微小RNA(miRNA)或piwiRNA(piRNA)。
25.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂包括与CDK4和/或CDK6互补的反义寡核苷酸。
26.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂包括抑制或阻断CDK4和/或CDK6的表达或活性的肽或肽模拟物。
27.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂包括抑制或阻断CDK4和/或CDK6的表达或活性的适体。
28.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂是特异性地结合CDK4和/或CDK6的胞内抗体或抗体、或其抗原结合片段。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述胞内抗体或抗体、或其抗原结合片段是鼠的、嵌合的、人源化的或人的。
30.如权利要求28或29所述的方法，其中所述胞内抗体或抗体、或其抗原结合片段被可检测地标记，包含效应子结构域，包含Fc结构域，和/或选自Fv、F(ab’)2、Fab’、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双链抗体片段。
31.如权利要求1-30中任一项所述的方法，其中所述至少一种剂以药学上可接受的制剂施用。
32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其中所述受试者具有将受益于免疫应答的上调的疾患。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述受试者具有选自癌症、病毒感染、细菌感染、原生动物感染、蠕虫感染、与气道耐受性受损相关联的哮喘和免疫阻抑性疾病的疾患。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述疾患是癌症。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌和/或结肠直肠癌。
36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述受试者的免疫细胞、Treg或癌细胞中的至少一些表达Rb和/或具有功能性Rb信号传导。
37.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中所述受试者的免疫细胞、Treg或癌细胞中的至少一些具有有缺陷的Rb表达和/或有缺陷的Rb信号传导。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述受试者的Treg或癌细胞中的至少一些具有引起有缺陷的Rb表达和/或有缺陷的Rb信号传导的基因组突变。
39.如权利要求33-38中任一项所述的方法，其中所述疾患对免疫检查点阻断具有抗性。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述至少一种剂增加所述受试者中的所述受试者的细胞、免疫细胞、Treg或癌细胞对免疫检查点阻断的敏感性。
41.如权利要求33-40中任一项所述的方法，其中至少一种剂：
a)增加所述受试者中的癌症浸润CD3+T细胞的数量；
b)增加所述受试者中的癌细胞的抗原呈递；
c)增加所述受试者中的癌细胞的MHCI类表达；
d)增加所述受试者中的癌细胞的干扰素产生、信号传导和/或分泌；
e)增加所述受试者中的癌细胞的III型干扰素产生、信号传导和/或分泌；
f)增加所述受试者中的癌细胞对选自STAT1、STAT2、IRF2、IRF6、IRF7、IRF9、NLRC5、OAS1、OAS2、IFIT1、IFIT2、IFIT6、BST2、SP100、RSAD2、CXCL9、CXCL10、CXCL11、Icam1、Vcam1、IL-29、IL-28a、IL-28b、ERV3-1、ERVK13-1、RIG-1、LGP2和MDA5的至少一种基因的表达；
g)抑制所述受试者中的癌细胞对至少一种DNA甲基转移酶(DNMT)的表达；和/或
h)抑制所述受试者中的癌细胞对DNMT1表达的表达。
42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，所述方法还包括施用一种或多种上调免疫应答的附加的剂或疗法。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述一种或多种附加的剂或疗法选自免疫疗法、疫苗、化学疗法、辐射、表观遗传修饰剂和靶向疗法。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述免疫疗法选自免疫检查点抑制剂疗法、致敏抗原呈递细胞、溶瘤病毒、包含抗癌基因的表达载体，以及癌症抗原或疾病抗原的抑制剂。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂疗法包括减少或抑制所述受试者中的选自CTLA-4、PD-1、VISTA、B7-H2、B7-H3、PD-L1、B7-H4、B7-H6、2B4、ICOS、HVEM、PD-L2、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受体、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、BTLA、SIRPα(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT和A2aR的免疫检查点分子的表达和/或功能。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂疗法靶向选自PD-1、CTLA-4、PD-L1、PD-L2以及它们的组合的免疫检查点。
47.如权利要求42-46中任一项所述的方法，其中在施用所述一种或多种上调所述免疫应答的附加的剂或疗法之前施用所述至少一种剂，任选地其中预先施用所述至少一种剂，随后接着施用所述至少一种剂和所述一种或多种上调所述免疫应答的附加的剂或疗法的组合。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
49.如权利要求48所述的方法，其中所述哺乳动物是所述疾患的动物模型...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·古伊尔，J·赵，HJ·金，M·德科里斯托，S·S·麦卡利斯特，
申请(专利权)人：丹娜法伯癌症研究院，布列根和妇女医院有限公司，S·古伊尔，J·赵，HJ·金，M·德科里斯托，S·S·麦卡利斯特，
类型：发明
国别省市：美国;US
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。