一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法技术

本发明专利技术提供了一种合成25‑羟基胆固醇中间体的方法，包括：在非极性有机溶剂中混合化合物III、三苯基膦和咪唑，然后在‑20～40℃分批加入单质碘进行合成反应，合成化合物V，其中，所述化合物III为6β‑甲氧基‑3β,5a‑环双去甲胆碱‑22‑醇或6β‑乙氧基‑3β,5a‑环双去甲胆碱‑22‑醇，所述化合物V为6β‑甲氧基‑3β,5a‑环双去甲胆碱‑22‑碘或6β‑乙氧基‑3β,5a‑环双去甲胆碱‑22‑碘。该方法还包括合成反应结束后，进行分离纯化的步骤。上述合成25‑羟基胆固醇中间体的方法具有合成步骤少、收率高、反应温和、方法简单易行、成本低等特点。

A method for the synthesis of 25 hydroxycholesterol intermediates

【技术实现步骤摘要】
一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法
本专利技术涉及医药合成领域，尤其涉及一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法。
技术介绍
25-羟基胆固醇是制备多种重要的维生素D类衍生物，如艾地骨化醇、骨化三醇和骨化二醇的关键中间体。25-羟基胆固醇的结构式如下所示：，而且一般以豆甾醇为起始原料，经过磺酰化、臭氧化等多步反应后得到目标产物25-羟基胆固醇。申请号为CN2017104337408、申请日为2017年6月9日、专利技术名称“环胆烷羧酸酯衍生物及其制备方法和用途”的中国专利申请中公开了一种以豆甾醇为起始原料合成25-羟基胆固醇的方法，该方法包括步骤：制备碘化物V以豆甾醇(6)为起始原料，首先与对甲苯磺酰氯反应，得化合物7；化合物7在乙酸钾存在下与R2OH(R2为甲基或者乙基)反应，得3α,5α-环豆甾化合物II；3α,5α-环豆甾化合物II经臭氧氧化反应、还原剂MH还原，得化合物III；化合物III与化合物WCl反应，得化合物IV；化合物IV经碘化物AI碘代后，得碘化物V；该反应历程如下所示：合成环胆烷羧酸酯衍生物I碘化物V与丙烯酸酯在零价镍(Ni(0))介导下共轭加成，得到环胆烷羧酸酯衍生物I；该步骤的化学反应式如下：；合成25-羟基胆固醇环胆烷羧酸酯衍生物I与格氏试剂CH3MgX进行格氏反应，得化合物VI；化合物VI在酸催化下在含水的有机溶剂中经逆-i-重排反应脱保护，得25-羟基胆固醇(1)，该步骤的反应历程如下所示：由此可见，以豆甾醇为起始原料合成25-羟基胆固醇的过程中有化合物III和化合物V生产，且从化合物III需要经过两步反应才能合成化合物V，使得25-羟基胆固醇的合成路线比较长，影响产品收率。
技术实现思路
有鉴于此，确有必要提供一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法，以解决上述问题。为此，本专利技术提供的一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法，包括：在非极性有机溶剂中混合溶解将化合物III、三苯基膦和咪唑，然后在-20～40℃加入单质碘进行合成反应，合成化合物V。其中，所述化合物III的结构式为：，其中的基团R2代表甲基或乙基，即化合物III为6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-醇或6β-乙氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-醇；所述化合物V的结构式为：，其中的基团R2代表甲基或乙基，即化合物V为6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘或6β-乙氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘。本专利技术提供的上述方法中，以化合物III为原料合成化合物V的路线如下：。基于上述合成25-羟基胆固醇中间体的方法，包括：将所述化合物III溶解于所述非极性有机溶剂中，溶解完毕后再加入三苯基膦和咪唑，然后在-20～40℃分批加入单质碘进行合成反应1～3h，合成所述化合物V，其中，所述化合物III、三苯基膦和咪唑的摩尔比为1：0.5～3：0.5～3；所述化合物III与碘单质的摩尔比为1：0.5～3。基于上述，所述非极性有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、丙酮、三氯甲烷、甲苯或石油醚。基于上述合成25-羟基胆固醇中间体的方法，还包括：在所述合成反应结束之后，对合成的所述化合物V进行分离纯化的步骤。基于上述，对合成的所述化合物V进行分离纯化的步骤包括：在所述合成反应结束之后，得到化合物V混合物，采用减压蒸馏法除去所述化合物V混合物中的溶剂，然后依次采用柱层析法和减压蒸馏法制得所述化合物V的纯品。优选地，所述化合物V混合物经过第一次减压蒸馏法处理后，先以石油醚作为淋洗剂使用硅胶柱层析进行分离纯化，并利用薄层色谱分析法（即，TLC法）作为指示及合并仅含产品的洗脱剂，然后采用减压蒸馏法除去洗脱剂即得到目标化合物V的纯品。对所述化合物V的分离纯化方法外，还可以采用现有的分离方法，例如，在合成反应结束后，向反应体系中加入碳酸钠溶液搅拌10～30min，静置分离获得所述有机层混合物；浓缩所述有机层混合物至干获得所述中间体半成品，对所述中间体半成品进行打浆处理，然后静置萃取获得所述有机层溶液，对所述有机层溶液进行旋干处理获得目标产物化合物V的纯品。与现有技术相比，在本专利技术提供的合成25-羟基胆固醇中间体的方法中，三苯基膦、咪唑和单质碘形成碘化氮磷化合物，该化合物中的碘负离子取代化合物III中的羟基生成碘代物，获得目标化合物V，由此可见，本专利技术提供的上述方法以化合物III为原料一步就可以合成目标化合物V，减少反应步骤，收率高，收率可达到96%。本专利技术提供的合成方法是在低温下进行，反应条件温和，制备方法简单易行、成本低。进一步，上述方法中在低温-20～40℃的条件下采用分批加入碘单质主要是因为该合成反应是放热反应，若反应过快，温度过高会有其他杂质生成，影响产品收率。另外，本专利技术采用柱层析的方法对目标化合物进行分离纯化处理，有利于提高目标化合物的纯度。因此，本专利技术提供的合成25-羟基胆固醇中间体的方法具有合成步骤少、收率高、反应温和、方法简单易行、成本低等特点。具体实施方式下面通过具体实施方式，对本专利技术的技术方案做进一步的详细描述。实施例1本实施例提供一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法，即可合成化合物6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘的方法，包括：中间体合成将1g化合物6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-醇溶解于甲苯中，溶解完毕后向反应体系中加入1.5g三苯基膦和0.4g咪唑，然后在-20℃分5批加入1.2g单质碘，反应3h，反应结束后获得中间体混合物；分离纯化反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，以石油醚作为淋洗剂使用硅胶柱层析进行分离纯化，使用TLC法作为指示及合并仅含产品的洗脱剂，减压蒸馏除去洗脱剂即得到1.25g目标化合物6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘，收率95%。对该步骤得到的目标产物进行核磁检测的结果为1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.3(s,3H),δ3.1(m,2H),δ2.8(t,1H),δ1.1(m,6H)，δ0.8(s,3H),δ1.3～1.5(m,22H)；因此可以判断，该目标化合物6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘的结构式。实施例2本实施例提供一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法，即可合成化合物6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘的方法，包括：中间体合成将1g化合物6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-醇溶解于二氯乙烷中，溶解完毕后向反应体系中加入2g三苯基膦和0.5g咪唑，然后在5℃分10批加入4g单质碘，反应2h，反应结束后获得中间体混合物；分离纯化反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，以石油醚作为淋洗剂使用硅胶柱层析进行分离纯化，使用TLC法作为指示及合并仅含产品的洗脱剂，减压蒸馏除去洗脱剂即得到1.27g目标化合物6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘，收率本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法，包括：在非极性有机溶剂中混合溶解将化合物III、三苯基膦和咪唑，然后在-20～40℃加入单质碘进行合成反应，合成化合物V，其中，所述化合物III为6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-醇或6β-乙氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-醇，所述化合物V为6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘或6β-乙氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘。/n

【技术特征摘要】
1.一种合成25-羟基胆固醇中间体的方法，包括：在非极性有机溶剂中混合溶解将化合物III、三苯基膦和咪唑，然后在-20～40℃加入单质碘进行合成反应，合成化合物V，其中，所述化合物III为6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-醇或6β-乙氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-醇，所述化合物V为6β-甲氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘或6β-乙氧基-3β,5a-环双去甲胆碱-22-碘。


2.根据权利要求1所述的合成25-羟基胆固醇中间体的方法，其特征在于，包括：将所述化合物III溶解于所述非极性有机溶剂中，溶解完毕后再加入三苯基膦和咪唑，然后在-20～40℃分批加入单质碘进行合成反应1～3h，合成所述化合物V，其中，所述化合物III、三苯基膦和咪唑的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：邓照西，
申请(专利权)人：郑州手性药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41