双靶向ERK1和ERK5抑制剂的制备及其抗肿瘤应用制造技术

本发明专利技术涉及一种双靶向ERK1和ERK5的抑制剂制备及其应用，属于抗肿瘤药学技术领域。本发明专利技术解决的技术问题是提供一种作为双靶向ERK1和ERK5抑制剂的化合物。该化合物包括如下所示的化合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为ERK1和ERK5的抑制剂，具有抗肿瘤活性，能有效的抑制肿瘤细胞的生长。本发明专利技术化合物优选为抗肿瘤化合物，所对应肿瘤类型的特点为ERK1和/或ERK5高表达。

Preparation and antitumor application of double targeted ERK1 and ERK5 inhibitors

【技术实现步骤摘要】
双靶向ERK1和ERK5抑制剂的制备及其抗肿瘤应用
本专利技术涉及一种双靶向ERK1和ERK5抑制剂的制备及其应用，属于抗肿瘤药学

技术介绍
肿瘤是影响健康的主要慢性疾病之一，严重地影响着人类的健康生活，给社会和家庭带来了沉重的负担。手术切除结合放化疗法对患者的身心都会带来极大伤害，靶向治疗是一种新型的治疗手段，具有靶点明确、副作用少、可直接作用于病变组织等优点，已成为肿瘤治疗的重要研究方向。目前，肿瘤靶向治疗面临的最重要问题是可供选择的药物靶标缺乏及相应靶向小分子研究较少，因此通过发现新的治疗靶标和设计靶向药物是治疗肿瘤的重要途径。丝裂原激活蛋白激酶(Mitogen-activatedproteinkinase，MAPK)级联是一个高度保守的模块，参与细胞存活、增殖和分化等过程。MAPK家族由ERK1/5(extracellularsignal-regulatedkinase1/5)和JNK(c-Jun-N-terminalkinases)等成员组成。目前，越来越多的临床证据表明，在许多类型的癌症中，ERK1或ERK5信号参与肿瘤的发生和进展。因此，一系列选择性ERK1抑制剂或ERK5抑制剂已被作为候选抗肿瘤小分子药物进行研究，但迄今为止还没有报道ERK1和ERK5的任何双靶抑制剂或其联合治疗策略。重要的是，研究表明ERK5会在ERK1信号传导被抑制后发挥代偿作用，挽救肿瘤细胞的增殖，因此ERK5为ERK1提供了一种代偿途径。基于此，我们提出了同时靶向ERK1和ERK5的科学观点，这样不仅可以根据它们的共同基序提高其抗增殖作用，而且提供了一个完整的和克服代偿机制的治疗策略。同样，迄今为止还没有用于治疗肿瘤的双靶向ERK1和ERK5抑制剂的相关开发工作。因此，针对于具有ERK1或ERK5的新型双靶向ERK1和ERK5小分子抑制剂的开发，具有很广阔的研究前景。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供一种作为双靶向ERK1和ERK5新型抑制剂的化合物。本专利技术提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为R3为硫原子(S)或氧原子(O)。本专利技术还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。进一步的，所述抗肿瘤药物优选为新型双靶向ERK1和ERK5抑制剂类药物。所述抗肿瘤药物优选为抗肿瘤的药物，所对应的肿瘤具有ERK1和/或ERK5高表达特点的肿瘤。本专利技术制备的化合物或其药学上可接受的盐，可以作为双靶向ERK1和ERK5抑制剂，具有一定的抗肿瘤活性，能有效的抑制癌细胞的生长。本专利技术化合物对多种肿瘤细胞，特别是乳腺癌细胞具有明显的抑制作用。表1和表2为上述化合物的ERK1、ERK5酶活性检测及其对HL-60、MKN-74的抗增殖活性测试结果。表1.关于式I相关化合物的体外酶活性检测和抗增殖活性结果表2.关于式II相关化合物的体外酶活性检测和抗增殖活性结果附图说明图1A为进行化合物25不同剂量给药后，HL-60细胞异种移植鼠模型的相对体积变化图，数据为肿瘤体积均值±SEM(n＝8)。图1B为进行化合物25不同剂量给药后，MKN-74细胞异种移植鼠模型的相对体积变化图，数据为肿瘤体积均值±SEM(n＝8)。图1C为进行化合物25不同剂量给药后，HL-60、MKN-74细胞异种移植鼠模型的相对肿瘤重量图，***，p＜0.001，与对照组相比。图1D为化合物25治疗后，Ki-67、p-ERK1/2、p-ERK5的免疫组化分析结果图(Scalebar＝200μm)。图1E为化合物25治疗后，Ki-67、p-ERK1/2、p-ERK5的免疫组化分析结果的统计柱状图。图1F为检测动物肿瘤组织中ERK1/2、p-ERK1/2(T202，Y204)、ERK5、p-ERK5(T218，T220)蛋白的表达水平。具体实施方式本专利技术提供如下所示的化合物或其药学上可接受的盐：其中，R1为R3为硫原子(S)或氧原子(O)。下面是本专利技术的化合物的一些优选结构。本专利技术还提供上述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。进一步的，所述抗肿瘤药物优选为双靶向ERK1/2和ERK5抑制剂类药物。所述抗肿瘤药物优选为治疗乳腺癌的药物。本专利技术还提供一种药物组合物，它是包含有效剂量的上述化合物或其药学上可接受的盐的制剂。可以通过本领域已知的方法可将本专利技术化合物制成以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂、混悬剂、乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、喷鼻剂、栓剂、用于吸入的细小分散的粉剂或气雾剂或喷雾剂、用于胃肠道外(包括静脉内、肌内或输注)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂。可采用无菌水或水-丙二醇溶液作为溶剂来制备液体制剂，还可将活性组分配制在聚乙二醇水溶液中。用于口服给予的水性溶液可通过将活性组分溶解在水中并按需要加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。口服使用的水性混悬剂可通过将细小分散的活性组分与粘性物质一道分散在水中，所述粘性物质如为天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其他药剂领域已知的悬浮剂。药物组合物可为单位剂量形式。在这些形式中，将所述组合物分成含适量活性组分的单位剂量。该单位剂量形式可为包装制剂，包装中包括分隔量的制剂，例如盒装片剂、胶囊剂和在管形瓶或安瓿中的粉剂。单位剂量形式还可为胶囊剂、扁囊剂或片剂或其可为适当数量的任何这些包装形式。本专利技术的药物组合物，其活性成分可仅为本专利技术的化合物，也可与其它抗肿瘤化合物组合作为活性成分。在治疗肿瘤的过程中，可采用本专利技术的药物组合物与其他抗肿瘤药进行联合治疗。例如，与用于医学肿瘤学的抗增殖/抗肿瘤药、细胞生长抑制剂、抗入侵药物、生长因子功能抑制剂、抗血管生成剂、血管损伤剂等联用。在治疗肿瘤时，可通过同时、序贯或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用有效剂量范围内的本专利技术化合物和准许剂量范围内的其他药学活性剂。下面结合实施例对本专利技术的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1优选化合物的合成。优选化合物采用如下反应式合成：i乙醇，加热回流；iiDIEA，酰氯，室温；iii甲醇饱和盐酸溶液，0℃；iv苄基氯，K2CO3，DMF，80℃；v异硫氰酸酯，DIEA，二氯甲烷，室温。1.中间体1-3的合成通法在无水乙醇(200mL)溶液中加入叔丁基4-奥泊哌啶-1-羧酸酯(30.0mmol)、2-氰乙酰胺(30.0mmol)和硫(30.0mmol)，吗啉(30.0mmol)。搅拌回流8小时，混合液冷却至常温，过滤，用30ml的乙醇洗涤三次，滤液悬干本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式如式I或式II所示的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
1.结构式如式I或式II所示的化合物或其药学上可接受的盐：



其中，R1为
R2为
R3为硫原子(S)或氧原子(O)。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：结构式如式I或式II所示。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
R1为
R2为
R3为硫原子(S)或氧原子(O)。


4.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳亮，王贯，赵玉倩，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：四川;51