一种异烟肼的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种异烟肼的制备方法，该方法将由异烟酸、醇以及酰化试剂进行酯化反应生成的异烟酸酯，先与醚试剂在氯化氢的醇溶液中反应，生成异烟酸酯盐酸盐后，再与水合肼进行缩合，生成异烟肼粗品，精制得成品；该方法通过增设异烟酸酯反应生成异烟酸酯盐酸盐的步骤，一方面可以大幅度缩短后续的缩合肼解反应时间，提高制备效率，另一方面可以去除未充分反应的异烟酸以及异烟酸原料引入的异烟酰胺以及潜在的2‑吡啶甲酸杂质，最终获得的异烟肼纯度高达99.99％，单杂均小于0.10％，该制备方法反应条件温和，操作简单，产品质量好，收率高，制备速度快，适合工业化生产。

A preparation method of isoniazid

【技术实现步骤摘要】
一种异烟肼的制备方法
本专利技术公开涉及药物合成的
，尤其涉及一种异烟肼的制备方法。
技术介绍
异烟肼(化学名为：4-吡啶甲酰肼，简称INH)对结核杆菌有良好的抗菌作用，疗效较好，用量较小，毒性相对较低，易被病人所接受，异烟肼的化学结构式如下：目前，异烟肼的合成路线主要有三种，分别如下：第一种为异烟酸与水合肼直接缩合制得(《全国原料药工艺汇编》1980,194-195.)，该方法的缺点在于：反应温度较高，能耗较大，且异烟酸反应不完全，导致制得的异烟肼纯度低。第二种为以4-氰基吡啶为原料，水解为异烟酰胺，再与水合肼缩合制得(SychevaTP,PavlovaTN,ShehukinaMN.Synthesisofisoniazidfrom4-cyanopyridine.PharmaChemJ,1972:6:696-698.)，该方法的缺点在于：4-氰基吡啶水解不容易控制，容易产生副产物异烟酸和4-氨基-3,5-二(4-吡啶)-1,2,4-三氮唑等，导致制得的异烟肼纯度低。第三种为以异烟酸为起始原料，与醇和酰化试剂进行酯化反应得到异烟酸酯，再与水合肼缩合制得(CN105085390A)，其具体反应路线如下：酯化反应：缩合反应：该技术方案，在酯化反应中，以异烟酸为原料，虽然异烟酸目前已经规模化工业生产，方便易得，但异烟酸中经常会存在异烟酰胺以及潜在的2-吡啶甲酸杂质，且2-吡啶甲酸和未充分反应的异烟酸可传递反应，影响产物的纯度。如果想要提高产物的纯度，只能通过严格把控原料异烟酸的纯度以及加入量，导致对于制备操作和原料的纯度要求苛刻。在缩合反应中，采用酯化反应生成的异烟酸乙酯粗品直接与水合肼缩合肼解，未加入溶剂，体系粘稠，搅拌效果差，导致反应时间延长，生产效率低。因此，如何研发一种用于异烟肼的新的合成路线，在提高制得异烟肼的纯度基础上，缩短反应时间，提高生产效率，成为人们亟待解决的问题。
技术实现思路
鉴于此，本专利技术提供了一种异烟肼的制备方法，通过采用异烟肼的新的合成路线，以提高制得异烟肼的纯度基础上，缩短反应时间，提高生产效率。本专利技术提供的技术方案，具体为，一种异烟肼的制备方法，该制备方法包括如下步骤：1)以异烟酸、醇以及酰化试剂为原料进行酯化反应，得异烟酸酯；2)将所述异烟酸酯在醚试剂中滴入氯化氢的醇溶液，反应得异烟酸酯盐酸盐；3)将所述异烟酸酯盐酸盐游离后，与水合肼进行缩合肼解反应，得异烟肼粗品；4)将所述异烟肼粗品精制后，获得成品。优选，步骤2)中所述醚试剂为甲基叔丁基醚、异丙醚或乙醚中的一种。进一步优选，步骤2)中所述氯化氢的醇溶液为氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的异丙醇溶液中的一种。进一步优选，步骤1)中每1g异烟酸，步骤2)中对应加入8.0～20.0ml的醚试剂。进一步优选，步骤3)中游离后异烟酸酯盐酸盐与水合肼在溶剂水中进行缩合肼解反应，其中，每1g游离后异烟酸酯盐酸盐对应加入1.0～2.0ml溶剂水，所述游离后异烟酸酯盐酸盐与水合肼的摩尔比为1:1.4～3。进一步优选，步骤3)中缩合肼解反应的温度为60～100℃、反应时间为0.5～8小时。进一步优选，步骤4)将所述异烟肼粗品精制后，获得成品，具体为：将所述异烟肼粗品采用醇的水溶液进行精制，获得成品。进一步优选，每1g异烟肼粗品对应加入6～15ml的醇的水溶液。进一步优选，所述醇的水溶液中醇与水的体积比为97:3～90:10。进一步优选，步骤1)中以异烟酸、醇以及酰化试剂为原料进行酯化反应，得异烟酸酯，具体为：将异烟酸加入到溶剂和催化剂中，滴加酰化试剂，然后滴加醇进行酯化反应，得异烟酸酯；其中，所述酯化反应温度为10～50℃；每1g异烟酸对应加入0.05～1.0ml的催化剂；所述异烟酸与酰化试剂的摩尔比为1:1.3～3.0；所述异烟酸与醇的摩尔比为1:2.0～5.0。本专利技术提供的异烟肼的制备方法，将由异烟酸、醇以及酰化试剂进行酯化反应生成的异烟酸酯，先与醚试剂在氯化氢的醇溶液中反应，生成异烟酸酯盐酸盐，游离后，再与水合肼进行缩合，生成异烟肼粗品，精制得成品；该方法通过增设异烟酸酯反应生成异烟酸酯盐酸盐的步骤，一方面可以大幅度缩短后续的缩合肼解反应时间，提高制备效率，另一方面可以去除未充分反应的异烟酸以及异烟酸原料引入的异烟酰胺以及潜在的2-吡啶甲酸杂质，最终获得的异烟肼纯度高达99.99％，单杂均小于0.10％，该制备方法反应条件温和，操作简单，产品质量好，收率高，制备速度快，适合工业化生产。应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本专利技术的公开。具体实施方式下面结合实施方案对本专利技术进行进一步的解释说明，但是并不用于限制本专利技术的保护范围。本实施方案提供了一种异烟肼的制备方法，该制备方法主要包括以下步骤：1)以异烟酸、醇以及酰化试剂为原料进行酯化反应，得异烟酸酯；2)将异烟酸酯在醚试剂中滴入氯化氢的醇溶液，反应得异烟酸酯盐酸盐；3)将异烟酸酯盐酸盐游离后，与水合肼进行缩合肼解反应，得异烟肼粗品；4)将异烟肼粗品精制后，获得成品。本实施方案提供了一种关于异烟肼的新的合成路线，鉴于以往制得的异烟肼成品中存在未充分反应的异烟酸以及由异烟酸原料引入的异烟酰胺以及潜在的2-吡啶甲酸杂质，且异烟酸和2-吡啶甲酸均可传递反应，导致制得的异烟肼的纯度较低，因此，上述实施方案，在异烟酸、醇以及酰化试剂进行酯化反应，生成异烟酸酯后，还设置有将异烟酸酯与醚试剂在氯化氢的醇溶液中反应，生成异烟酸酯盐酸盐的步骤，此时，未充分反应的异烟酸以及异烟酸中的2-吡啶甲酸会对应生成烟酸乙酯盐酸盐和2-吡啶甲酸乙酯盐酸盐，而上述两种物质在醚的醇溶液中有较好的溶解度，以实现去除，同时生成的异烟酸酯盐酸盐与水合肼的缩合肼解反应速度相较以往异烟酸酯与水合肼的缩合肼解反应速度大幅度提高，缩短整体的制备时间，上述异烟酸原料引入的异烟酰胺在缩合肼解反应中与水合肼反应生成异烟肼粗品而去除，最终通过精制以获得纯度可达99.99％的高纯度异烟肼。上述步骤1)中异烟酸、醇以及酰化试剂在溶剂和催化剂中，进行酯化反应，其中，醇可选用甲醇、乙醇、丁醇或异丙醇中的一种，优选为乙醇；酰化试剂可选用草酰氯；溶剂可选用二氯甲烷；催化剂可选用N,N-二甲基甲酰胺。上述酯化反应具体为：将异烟酸加入到溶剂和催化剂中，滴加酰化试剂，然后滴加醇进行酯化反应，得异烟酸酯，其中，酯化反应温度为10～50℃，优选为15～40℃；每1g异烟酸对应加入0.05～1.0ml的催化剂，优选，每1g异烟酸对应加入0.05～0.2ml的催化剂；异烟酸与酰化试剂的摩尔比为1:1.3～3.0，优选为1:1.3～1.5；异烟酸与醇的摩尔比为1:2.0～5.0，优选为1:2.0～3.0。上述步骤2)中醚试剂可选用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种异烟肼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：/n1)以异烟酸、醇以及酰化试剂为原料进行酯化反应，得异烟酸酯；/n2)将所述异烟酸酯在醚试剂中滴入氯化氢的醇溶液，反应得异烟酸酯盐酸盐；/n3)将所述异烟酸酯盐酸盐游离后，与水合肼进行缩合肼解反应，得异烟肼粗品；/n4)将所述异烟肼粗品精制后，获得成品。/n

【技术特征摘要】
1.一种异烟肼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)以异烟酸、醇以及酰化试剂为原料进行酯化反应，得异烟酸酯；
2)将所述异烟酸酯在醚试剂中滴入氯化氢的醇溶液，反应得异烟酸酯盐酸盐；
3)将所述异烟酸酯盐酸盐游离后，与水合肼进行缩合肼解反应，得异烟肼粗品；
4)将所述异烟肼粗品精制后，获得成品。


2.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述醚试剂为甲基叔丁基醚、异丙醚或乙醚中的一种。


3.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述氯化氢的醇溶液为氯化氢的甲醇溶液、氯化氢的乙醇溶液或氯化氢的异丙醇溶液中的一种。


4.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤1)中每1g异烟酸，步骤2)中对应加入8.0～20.0ml的醚试剂。


5.根据权利要求1所述异烟肼的制备方法，其特征在于，步骤3)中游离后异烟酸酯盐酸盐与水合肼在溶剂水中进行缩合肼解反应，其中，每1g游离后异烟酸酯盐酸盐对应加入1.0～2.0ml溶剂水，所述游离后异烟酸酯盐酸盐与水合肼的摩尔比为1...

【专利技术属性】
技术研发人员：马占芝，涂爽，马佳妮，蔡巍，
申请(专利权)人：沈阳双鼎制药有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21