一种烟酸酯水合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于化合物技术领域，具体涉及一种（S）‑1‑（（4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基）氨基）‑3‑（4‑氰基苯氧基）‑2‑甲基‑1‑氧代丙‑2‑基烟酸酯水合物及其制备方法，该制备方法包括以下步骤：（1）重复数次，将（S）‑1‑（（4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基）氨基）‑3‑（4‑氰基苯氧基）‑2‑甲基‑1‑氧代丙‑2‑基烟酸酯和纯化水混合，在常温下搅拌15‑20h后，抽滤至干并收集滤饼；（2）将步骤（1）中收集的滤饼于30‑50℃下烘干，得（S）‑1‑（（4‑氰基‑3‑（三氟甲基）苯基）氨基）‑3‑（4‑氰基苯氧基）‑2‑甲基‑1‑氧代丙‑2‑基烟酸酯水合物，本发明专利技术的制备方法工艺简单，节省原料。

A nicotinic acid ester hydrate and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种烟酸酯水合物及其制备方法
本专利技术属于化合物
，具体涉及一种(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物及其制备方法。
技术介绍
(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯被用作治疗急性或慢性肌消耗、肌肉消瘦、肌肉萎缩，还可以预防骨相关病症，治疗由癌症、爱滋病、肾病、烧伤疾病引起的肌消耗、肌肉消瘦、肌肉萎缩，预防贫血、肥胖、糖尿病、等用途，现有的(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯，并未有制作其水合物的方法，并且现有制备(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的方法是采用烟酸酐在吡啶溶液中进行酯化，烟酸利用率低，烟酸和吡啶需要二次回收；同时，目标化合物的纯化是通过柱层析分离，合成成本较高，加工工艺复杂，因此现有技术需要进一步的改进。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供本专利技术属于水合物
，具体涉及一种(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物的制备方法，该制备方法工艺简单，节省原料。基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：一种(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物的制备方法，包括以下步骤：(1)重复数次，将(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和纯化水混合，在常温下搅拌15-20h后，抽滤至干并收集滤饼；(2)将步骤(1)中收集的滤饼于30-50℃下烘干，得(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物。2、根据权利要求1所述的(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中重复次数为三次，(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和纯化水第一次和第二次混合时，(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯与纯化水的质量比均为0.5-1.5kg∶3-4kg；(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和纯化水第三次混合时，(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯与纯化水的质量比为0.5-1.5kg∶0.5-1.5kg。进一步的，所述的步骤(1)中(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的制备方法，包括以下步骤：(1)向反应釜加入(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，在50-60℃下反应至4–氰基-3-三氟甲基苯胺的质量浓度/(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤12-18％，再加入水和甲苯，分层后，收集有机相，浓缩、结晶得(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺；(2)向反应釜中加入异丙醇、步骤(1)所得(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、Na2CO3，搅拌升温至回流，反应至(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤0.5-2％，再加入甲基叔丁基醚和水搅拌分层，取有机相，收集有机相，浓缩、结晶得(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺；(3)在氮气保护下，向反应釜中加入烟酸和甲苯升温至回流，蒸出加入甲苯总质量的10-15％，降温至40-60℃，滴加草酰氯、升温至100-120℃，搅拌2-3h，再加入步骤(2)所得(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺，继而滴加三乙胺，升温回流反应至(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的质量浓度≤0.5-2％后，降温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，收集上层有机相，浓缩、精制得(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯。进一步的，所述的(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的制备方法的步骤(1)中向反应釜加入(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，该(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的质量比为1-5kg∶10-15kg∶6-10kg；搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，该二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃的质量比为1-4kg∶1-4kg∶1-4kg∶6-10kg；所述的(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸∶二氯亚砜∶水∶甲苯的质量比为1-5kg∶1-4kg∶2-8kg∶5-9kg；所述步骤(2)中异丙醇、(R)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、Na2CO3、甲基叔丁基醚和水的质量比为：5-9kg∶1-4kg∶0.5-3kg∶0.5-3kg∶15-19kg∶14-18kg；所述步骤(3)中烟酸、甲苯、草酰氯、(S)-N-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羟基-2-甲基丙酰胺、三乙胺、水和乙酸乙酯的质量比为：1-4kg∶25-30kg∶0.5-3kg∶1-4kg∶2-6kg∶10-15kg∶9-12kg。进一步的，所述的(S)-1-((4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)氨基)-3-(4-氰基苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n重复数次，将（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和纯化水混合，在常温下搅拌15-20h后，抽滤至干并收集滤饼；/n将步骤（1）中收集的滤饼于30-50℃下烘干，得（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
重复数次，将（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和纯化水混合，在常温下搅拌15-20h后，抽滤至干并收集滤饼；
将步骤（1）中收集的滤饼于30-50℃下烘干，得（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物。


2.根据权利要求1所述的（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中重复次数为三次，（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和纯化水第一次和第二次混合时，（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯与纯化水的质量比均为0.5-1.5kg∶3-4kg；（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯和纯化水第三次混合时，（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯与纯化水的质量比为0.5-1.5kg∶0.5-1.5kg。


3.根据权利要求1所述的一种（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的制备方法，包括以下步骤：
（1）向反应釜加入（R）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，在50-60℃下反应至4–氰基-3-三氟甲基苯胺的质量浓度/（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤12-18%，再加入水和甲苯，分层后，收集有机相，浓缩、结晶得（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
（2）向反应釜中加入异丙醇、步骤（1）所得（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺、4–氰基苯酚、Na2CO3，搅拌升温至回流，反应至（R）-N-[4-氰基-3-（三氟甲基）苯基]-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/（S）-N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度≤0.5-2%，再加入甲基叔丁基醚和水搅拌分层，取有机相，收集有机相，浓缩、结晶得（S）-N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-2-甲基丙酰胺；
（3）在氮气保护下，向反应釜中加入烟酸和甲苯升温至回流，蒸出加入甲苯总质量的10-15%，降温至40-60℃，滴加草酰氯、升温至100-120℃，搅拌2-3h，再加入步骤（2）所得（S）-N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-2-甲基丙酰胺，继而滴加三乙胺，升温回流反应至（S）-N-（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-羟基-2-甲基丙酰胺的质量浓度/（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的质量浓度≤0.5-2%后，降温，加入水和乙酸乙酯，搅拌分层，收集上层有机相，浓缩、精制得（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯。


4.根据权利要求3所述的一种（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯水合物的制备方法，其特征在于，所述的（S）-1-（（4-氰基-3-（三氟甲基）苯基）氨基）-3-（4-氰基苯氧基）-2-甲基-1-氧代丙-2-基烟酸酯的制备方法的步骤（1）中向反应釜加入（R）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，该（R）-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃的质量比为1-5kg∶10-15kg∶6-10kg；搅拌均匀后依次滴加二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃混合溶液，该二氯亚砜、N,N-二异丙基乙胺、4–氰基-3-三氟甲基苯胺和四氢呋喃的质量比为1-4kg∶1-4kg∶1-4kg∶6-10kg；所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱新法，虞春晓，
申请(专利权)人：宁波耆健医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33