包含抗BST-1抗体和胞苷类似物的药物组合制造技术

本公开涉及包含针对BST1(ADP‑核糖基环化酶2)的抗体以及胞苷类似物或其药学上可接受的盐的药物组合；以及用于治疗疾病，诸如通过BST1(ADP‑核糖基环化酶2)表达/活性介导的和/或与BST1异常表达/活性相关的癌症的方法。

Drug combinations containing anti-bst-1 antibodies and cytidine analogues

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含抗BST-1抗体和胞苷类似物的药物组合导言本公开一般涉及免疫学和分子生物学领域。更具体地，本文提供了包含针对BST1(ADP-核糖基环化酶2)的抗体以及胞苷类似物或其药学上可接受的盐的药物组合；以及用于治疗疾病，诸如通过BST1(ADP-核糖基环化酶2)表达/活性介导的和/或与BST1的异常表达/活性相关的癌症的方法。
技术介绍
白血病和淋巴瘤属于影响血液、骨髓和淋巴系统的一大组肿瘤；这些肿瘤被称为造血和淋巴组织的肿瘤。淋巴瘤是由淋巴细胞发展出的一组血细胞肿瘤。迹象和症状包括淋巴结肿大、发热、淋透性多汗、非刻意性体重减轻、瘙痒和连续感觉疲倦。淋巴瘤存在多种亚型：两种主要的淋巴瘤类别为霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。世界卫生组织(WorldHealthOrganization，WHO)收录两种其他类别的淋巴瘤类型：多发性骨髓瘤和免疫增殖性疾病。约90％的淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤。白血病是通常开始于骨髓中并导致大量异常白血球的一组癌症。症状可以包括出血和瘀伤问题、感觉疲倦、发热和感染风险增加。这些症状由于缺乏正常血球而发生。诊断通常通过血液测试或骨髓活检进行。存在四种主要的白血病类型：急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性骨髓白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)和慢性骨髓白血病(CML)，以及多种不太常见的类型。白血病和淋巴瘤的治疗涉及下述一种或多种所述内容：化疗、放疗、靶向疗法和手术(和白血病情况下的骨髓移植)。白血病治疗的成功取决于白血病的类型和个人的年龄。淋巴瘤治疗结果取决于亚型，一些是可治愈的且在大多数情况下治疗可延长存活。多种化疗剂先前已用于治疗白血病，包括泼尼松(prednisone)、长春新碱、蒽环霉素、L-天冬酰胺酶、环磷酰胺、甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨(fludarabine)、喷司他汀(pentostatin)和克拉屈滨(cladribine)。用于治疗淋巴瘤的化疗剂包括环磷酰胺、羟基道诺霉素(hydroxydaunorubicin)(也称作多柔比星(doxorubicin)或阿德力霉素(adriamycin))、安可平(oncovin)(长春新碱)、泼尼松、泼尼松龙(prednisolone)、博莱霉素(bleomycin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、依托泊苷(etoposide)和丙卡巴肼(procarbazine)。组合化疗涉及同时用两种或更多种不同药物治疗患者。药物在其机制和副作用方面可能不同。这样最大的优势在于使发展出对任一种药剂的抗性的可能性降至最低。此外，药物常常可以较低剂量使用，降低毒性。用于治疗霍奇金氏病的组合疗法包括MOPP(氮芥、长春新碱、丙卡巴肼、泼尼松龙)和ABVD(多柔比星、博莱霉素、长春碱、达卡巴嗪)。用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤的组合疗法包括CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松龙)。考虑到已知用于治疗白血病和淋巴瘤的药物的数量，可能的药物疗法的置换和组合的数量显然很大。此外，前述组合疗法不包括抗体。然而，仍需要对于白血病和淋巴瘤的新型治疗，特别是有效的组合疗法。骨髓基质抗原1(BST1)，也称作ADP-核糖基环化酶2或CD157，是脂质锚定的双功能胞外酶，其催化核糖核苷酸环化和水解。其产生能够激活钙释放和蛋白质磷酸化的核苷酸第二信使环状ADP-核糖和ADP-核糖(FEBSLett.1994,356(2-3):244-8)。其能够以旁分泌方式支持前B细胞的生长，可能是通过NAD+代谢物的产生(Proc.Natl.Acad.Sci.USA1994,91:5325-5329；JBiolChem.2005,280:5343-5349)。ADP-核糖基环化酶2和其同源物CD38似乎充当受体，产生经由兰尼碱(ryanodine)受体诱导胞内Ca2+释放的第二信使代谢物(Biochem.Biophys.Res.Commun.1996,228(3):838-45)。其还可以经由CD11b整合素起作用以经由PI-3激酶途径实现Ca2+释放(J.Biol.Regul.Homeost.Agents.2007；21(1-2):5-11)。WO2013/003625公开了抗BST1抗体及其用于治疗各种癌症的用途。5-氮杂-胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷是当前用于治疗骨髓瘤或骨髓增生异常综合征的胞苷类似物。现已发现，(i)某些抗BST1抗体与5-氮杂-胞苷和(ii)某些抗BST1抗体与5-氮杂-2'-脱氧胞苷的组合在治疗白血病和与BST1表达相关的其他癌症方面展现协同结果。
技术实现思路
本专利技术提供药物组合，其包含(A)针对BST1的抗体和(B)胞苷类似物或其药学上可接受的盐；和用于治疗疾病的方法，诸如BST1介导的病症，例如人癌症，包括急性骨髓白血病(AML)、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、乳腺癌、结直肠癌、肾癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌，下文称作“本专利技术的疾病”。在一个实施方式中，该药物组合包含：(A)抗BST1抗体或其抗原结合部分，其与这样的抗体竞争结合至BST1，所述抗体含有包含SEQIDNO:2所示氨基酸序列的重链可变区和包含SEQIDNO:4所示氨基酸序列的轻链可变区；或分离的抗BST1抗体或其抗原结合部分，其包含：a)重链可变区，其包含：i)第一CDR，其包含与SEQIDNO:10至少80％相同的序列；ii)第二CDR，其包含与SEQIDNO:12或SEQIDNO:51至少80％相同的序列；iii)第三CDR，其包含与SEQIDNO:14至少80％相同的序列；和b)轻链可变区，其包含：I)第一CDR，其包含与SEQIDNO:16至少80％相同的序列；ii)第二CDR，其包含与SEQIDNO:18至少80％相同的序列；iii)第三CDR，其包含与SEQIDNO:20至少80％相同的序列；仍选地，其中上述SEQIDNO中的任一个或多个各自独立地包含一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代、添加或缺失；和(B)胞苷类似物或其药学上可接受的盐，其中该药物组合是用于同时、分开或依序使用的组合制剂的形式，，优选用于癌症的治疗。优选地，该胞苷类似物是5-氮杂-胞苷或5-氮杂-2'-脱氧胞苷。5-氮杂-胞苷是胞苷的化学类似物，为DNA和RNA中的核苷。其具有结构：5-氮杂-胞苷也以商品名Vidaza和Azadine为人所知。5-氮杂-2'-脱氧胞苷也是胞苷的化学类似物。其具有结构：5-氮杂-2'-脱氧胞苷亦称为地西他滨(Decitabine)和以商品名Dacogen为人所知。由本专利技术抗体所识别的表位存在于SEQIDNO:44的多肽序列内。在又一实施方式中，分离的抗BST1抗体拥有如SEQIDNO:2所代表的重链可变区序列和如SEDIDNO:4所代表的轻链可变区序列。...

【技术保护点】
1.一种药物组合，其包含：/n(A)(i)抗BST1抗体或其抗原结合部分，其与重链可变区包含SEQ ID NO:2中所示氨基酸序和轻链可变区包含SEQ ID NO:4中所示氨基酸序列的抗体竞争结合至BST1；/n或/n(ii)抗BST1抗体或其抗原结合部分，所述抗体或部分包含：/na)重链可变区，其包含：/ni)包含SEQ ID NO:10的第一vhCDR；/nii)包含选自SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:51的序列的第二vhCDR；和/niii)包含SEQ ID NO:14的第三vhCDR；和/nb)轻链可变区，其包含：/ni)包含SEQ ID NO:16的第一vlCDR；/nii)包含SEQ ID NO:18的第二vlCDR；和/niii)包含SEQ ID NO:20的第三vlCDR；/n任选地，其中上述SEQ ID NO中的任一个或多个各自独立地包含一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代、添加或缺失；/n和/n(B)胞苷类似物或其药学上可接受的盐，/n其中所述药物组合是用于同时、分开或依序使用的组合制剂的形式。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170721 EP 1711785.41.一种药物组合，其包含：
(A)(i)抗BST1抗体或其抗原结合部分，其与重链可变区包含SEQIDNO:2中所示氨基酸序和轻链可变区包含SEQIDNO:4中所示氨基酸序列的抗体竞争结合至BST1；
或
(ii)抗BST1抗体或其抗原结合部分，所述抗体或部分包含：
a)重链可变区，其包含：
i)包含SEQIDNO:10的第一vhCDR；
ii)包含选自SEQIDNO:12和SEQIDNO:51的序列的第二vhCDR；和
iii)包含SEQIDNO:14的第三vhCDR；和
b)轻链可变区，其包含：
i)包含SEQIDNO:16的第一vlCDR；
ii)包含SEQIDNO:18的第二vlCDR；和
iii)包含SEQIDNO:20的第三vlCDR；
任选地，其中上述SEQIDNO中的任一个或多个各自独立地包含一个、两个、三个、四个或五个氨基酸取代、添加或缺失；
和
(B)胞苷类似物或其药学上可接受的盐，
其中所述药物组合是用于同时、分开或依序使用的组合制剂的形式。


2.如权利要求1所述的药物组合，其中，所述使用是用于治疗癌症。


3.如权利要求1或2所述的药物组合，其中，所述胞苷类似物是5-氮杂-胞苷或5-氮杂-2'-脱氧胞苷。


4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合，其中，SEQIDNO:10、12、51、14、16、18或20中的任一个或多个各自独立地包含一个、两个、三个、四个或五个保守氨基酸取代。


5.如权利要求4所述的药物组合，其中，SEQIDNO:10、12、51、14、16、18或20中的任一个或多个各自独立地包含一个或两个保守氨基酸取代。


6.如权利要求1至5中任一项所述的药物组合，其中所述抗BST1抗体或其抗原结合部分包含：
(a)与SEQIDNO:2或SEQIDNO:46具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％氨基酸序列相同性的重链可变区，和
(b)与SEQIDNO:4或SEQIDNO:49具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％氨基酸序列相同性的轻链可变区。


7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合，其中，所述抗BST1抗体包含：
(a)与SEQIDNO:74具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％氨基酸序列相同性的重链，和
(b)与SEQIDNO:76具有至少80％、85％、90％、95％、99％或100％氨基酸序列相同性的轻链。


8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合，其中，所述抗BST1抗体是人IgG1单克隆抗体。


9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合，其中，所述抗BST1抗体诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、补体依赖性细胞毒性(CDC)和/或T细胞细胞毒性，优选ADCC。


10.如权利要求9所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·西蒙耐利，A·贝拉卡尼，M·比纳其，D·贝拉罗萨，C·卡利斯，
申请(专利权)人：柏林化学股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE