一种高纯度塞拉菌素的合成方法技术

本发明专利技术提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法，包括以多拉菌素为原料，经过氢化、氧化、肟化和脱糖，获得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化体系为二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2‑碘酰基苯甲酸。本发明专利技术突破传统的使用单一氧化剂，选择了以二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2‑碘酰基苯甲酸为氧化体系，该氧化体系温和可控，氧化反应更彻底，反应副产物较少，从而获得的塞拉菌素粗品纯度较高，为后续精制过程摒弃C18高压制备工艺提供条件。总体来说，本发明专利技术的合成路线短，后处理过程不繁琐，成本较低，最终能得到纯度99％以上的塞拉菌素，且总收率较高。

A synthetic method of high purity celamycin

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度塞拉菌素的合成方法
本专利技术涉及合成制药
，更具体地，涉及一种高纯度塞拉菌素的合成方法。
技术介绍
塞拉菌素(Selamectin)是由阿维链霉菌发酵产生的新一代阿维菌素类抗寄生虫药物，该药由美国辉瑞公司研发生产，并于1999年12月25日和2000年6月13日分别经欧洲药品评价委员会(EMEA)和美国食品药品委员会(FDA)批准上市，1999年7月首次在英国上市，商品名为Revolution。它是一种主要针对宠物猫狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂，安全性高，口服、注射均有良好效果。塞拉菌素的化学结构式如下：塞拉菌素的基本专利工艺路线为：由多拉菌素为起始原料，第一步氢化反应使用威尔金森催化剂，甲苯作溶剂制备氢化中间体；第二步脱糖反应使用硫酸在异丙醇中进行；第三步氧化反应是在活性二氧化锰存在下无水乙醚中进行；第四步肟化反应使用盐酸羟胺在无水吡啶中完成；最后经硅胶柱色谱纯化和高压液相色谱纯化得塞拉菌素。总体来说，整条路线经过氢化、脱糖、氧化、肟化和硅胶柱纯化制备塞拉菌素。但该工艺总收率不高，且每一个中间体都需要硅胶色谱分离，最后得到的塞拉菌素粗品还需要经过硅胶柱色谱纯化和高压液相色谱纯化，整个工艺非常不利于工业化生产。之后也有相关改进的塞拉菌素合成方法的报道，但是仍存在塞拉菌素粗产物纯度较低，最后一步仍需采用反相C18硅胶柱纯化或多次重结晶，造成整条路线收率较低，成本增高。
技术实现思路
针对现有技术存在的问题，本专利技术提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法。本专利技术提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法，包括以多拉菌素为原料，经过氢化、氧化、肟化和脱糖，获得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化体系为二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸。本专利技术突破传统的使用单一氧化剂，选择了以二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸为氧化体系，该氧化体系温和可控，氧化反应更彻底，反应副产物较少，从而获得的塞拉菌素粗品纯度较高，为后续精制过程摒弃C18高压制备工艺提供条件。进一步地，所述氧化过程中以二甲基亚砜为溶媒。由于氧化体系的溶解性较差，采用二甲基亚砜作为溶媒可以很好的溶解氧化体系，加速反应的正向进行。进一步地，氧化过程中，所述氧化体系与反应底物的质量比为1:1，其中二氧化锰占所述氧化体系的10～12wt％。进一步地，所述合成方法还包括将所述塞拉菌素粗品经过硅胶柱色谱纯化和重结晶得到所述高纯度塞拉菌素，所述高纯度塞拉菌素的纯度为99％以上。在前述氧化条件的基础上，本专利技术再使用常规的硅胶柱色谱纯化和重结晶即可得到高纯度的塞拉菌素。相比使用C18高压制备或不同溶剂多次重结晶，成本低，而且在提高纯度的同时还能保障总收率较高。进一步地，所述硅胶柱色谱纯化使用的硅胶为无定型硅胶，粒度为200-300目。进一步地，所述硅胶柱色谱纯化使用的洗脱剂为体积比2:1的乙酸乙酯和正庚烷。进一步地，所述重结晶使用的溶剂为体积分数80％的甲醇水溶液。在本专利技术的一个优选实施方式中，所述高纯度塞拉菌素的具体合成路线如下：(1)多拉菌素DL在威尔森催化剂的作用下催化加氢，得到中间体A；(2)以二甲基亚砜为溶媒，二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸为氧化体系，将中间体A氧化得到中间体B；(3)中间体B经过盐酸羟胺的肟化脱糖，得到塞拉菌素粗品SL；(4)将塞拉菌素粗品SL经过硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为体积比2:1的乙酸乙酯和正庚烷，收集色谱纯度95％以上的组分，将收集液浓缩至干后用80％的甲醇水溶液进行重结晶。其中，中间体B包括两种氧化程度不一样的氧化产物，这两种氧化产物均可通过后续的肟化脱糖反应转化为塞拉菌素。步骤(2)中反应温度为25～30℃，反应时间为30min，反应结束后以1％NaHCO3水溶液终止反应。本专利技术突破传统的使用单一氧化剂，选择了以二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸为氧化体系，该氧化体系温和可控，氧化反应更彻底，反应副产物较少，从而获得的塞拉菌素粗品纯度较高，为后续精制过程摒弃C18高压制备工艺提供条件。总体来说，本专利技术的合成路线短，后处理过程不繁琐，成本较低，最终能得到纯度99％以上的塞拉菌素，且总收率较高。具体实施方式以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。以下实施例中采用的多拉菌素纯度为95％。实施例1本实施例提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法，包括以下步骤：(1)中间体A的制备向洁净试压过的1L氢化高压釜计量加入甲苯500ml，打开加料阀搅拌下加入多拉菌素60g和Rh(PPh3)3Cl1.5g，用100ml甲苯冲洗投料口，密闭投料口，打开氮气阀，用氮气将釜内气压升到0.4MPa置换三次，然后关闭氮气阀，打开氢气阀，用氢气同样置换三次。最后将釜内氢气压力保持在0.4MPa左右，升高温度保持反应釜内温度40℃左右保温4h。保温过程中补氢保持釜内压力0.4MPa，保温4h后开始取样进行高效液相色谱检测(HPLC)，以后每隔1h取样一次HPLC，反应6.5h结束反应。氢化反应结束后，排去釜内压力，用氮气置换三次，排空，将料转移出来。反应完毕后的体系中加入4g硫脲和4g活性炭，110℃回流1h。回流过程中溶液颜色为酒红色慢慢变浅，反应结束后，将溶液冷却至55℃，过滤，用少量的甲苯洗涤滤饼，最后得到多拉菌素氢化液1250ml，色谱纯度为92.504％，溶液为橙黄色。将该溶液浓缩至干后，即得19.5g中间体A。(2)中间体B的制备向步骤(1)所得中间体A中加入200ml的DMSO溶清后，加入18g戴斯马丁氧化剂和1.8g二氧化锰，加入氧化剂时反应放热溶液温度升高至30℃，随后温度慢慢降低至25℃反应，溶液澄清透明，呈浅棕黄色。反应40min后开始取样，反应65min后终止反应。先加入200ml二氯甲烷，搅拌均匀，再缓慢加入到1％的NaHCO3水溶液中，搅拌均匀，产生大量气泡，静置分层，下层二氯甲烷层用无水MgSO4干燥，过滤，得滤液，浓缩至干得油状物，即为中间体B。(3)塞拉菌素粗品的制备将步骤(2)所得中间体B加150ml甲醇溶解，再加入150ml二氧六环，搅拌下加入20ml去离子水溶解的20g盐酸羟胺。将反应液内温升温至33℃，溶液呈深黄色，澄清透明。33℃保温2h后开始HPLC取样检测，每隔1h取样，反应6h后终止反应，向反应液中加入300ml二氯甲烷和100ml去离子水，搅拌均匀，静置分层。下层转入烧杯中，上层水相加入100ml二氯甲烷，搅拌均匀后静置分层，下层有机相合并烧杯里的有机相再加入100ml水，搅拌均匀，静置分层，下层有机相用无水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度塞拉菌素的合成方法，其特征在于，包括以多拉菌素为原料，经过氢化、氧化、肟化和脱糖，获得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化体系为二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度塞拉菌素的合成方法，其特征在于，包括以多拉菌素为原料，经过氢化、氧化、肟化和脱糖，获得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化体系为二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氧化过程中以二甲基亚砜为溶媒。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，氧化过程中，所述氧化体系与反应底物的质量比为1:(1～1.05)，其中二氧化锰占所述氧化体系的10～12wt％。


4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括将所述塞拉菌素粗品经过硅胶柱色谱纯化和重结晶得到所述高纯度塞拉菌素，所述高纯度塞拉菌素的纯度为99％以上。


5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述硅胶柱色谱纯化使用的硅胶为无定型硅胶，粒度为200-300目。
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【专利技术属性】
技术研发人员：闫玉，张葵，
申请(专利权)人：北大方正集团有限公司，北大医药重庆大新药业股份有限公司，北大医疗产业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11