一种mGluR2拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及一种作为mGluR2拮抗剂的[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，以及包括它们的药物组合物和用途。本发明专利技术化合物对mGluR2具有良好的拮抗作用，可以用于治疗mGluR2相关的疾病，如情绪障碍、焦虑症、认知障碍等。

MGluR2 antagonist

【技术实现步骤摘要】
一种mGluR2拮抗剂
本专利技术涉及对mGluR2具有拮抗作用的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐，以及包括该化合物作为活性成分的药用组合物。
技术介绍
谷氨酸已知是作为用于在哺乳动物的中枢神经系统中调节记忆、学习以及等高级功能而工作的主要刺激性神经递质。其中，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluR)具有更高的有助于突触效能的微调的调节作用。在这些谷氨酸受体中，针对mGluR2的拮抗剂显示出改进认知功能的作用，并且还显示了诸如抗抑郁作用和抗焦虑作用，可以用于治疗诸如情绪障碍、焦虑症、认知障碍等疾病。因此，仍然存在对研发新型的作为mGluR2拮抗剂的需求。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种作为mGluR2拮抗剂的[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，以及包括它们的药物组合物和用途。本专利技术一方面提供一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药：其中，R1选自C3-8环烷基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基C1-6烷基-，C1-6烷基-，C1-6卤代烷基-；R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基，C1-6卤代烷基-，或R2和R3与结合的N原子一起组成3-8元含氮杂环。在一些实施例中，R1选自C3-8环烷基-C1-4烷基-，C1-4烷氧基C1-4烷基-，C1-4烷基-，C1-4卤代烷基-；R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基，C1-4卤代烷基-，或R2和R3与结合的N原子一起组成3-6元含氮杂环。在一些实施例中，R1选自C3-6环烷基-C1-2烷基-，C1-2烷氧基C1-2烷基-，C1-2烷基-，C1-2卤代烷基-；R2和R3独立地选自氢、C1-3烷基，C1-3卤代烷基-，或R2和R3与结合的N原子一起组成4-6元含氮杂环。在一些实施例中，R1选自C3-4环烷基-C1-2烷基-，C1-2烷氧基C1-2烷基-；R2和R3独立地选自氢、C1-3烷基，或R2和R3与结合的N原子一起组成4-6元含氮杂环。特别地，本专利技术提供以下具体化合物：5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N,N-二甲基异噁唑-3-甲酰胺5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N,N-二乙基异噁唑-3-甲酰胺5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-乙基异噁唑-3-甲酰胺5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)-N-甲基异噁唑-3-甲酰胺(5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)异噁唑-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(5-(3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-7-基)异噁唑-3-基)(哌啶-1-基)甲酮进一步地，本专利技术还涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药以及药学上可接受的辅料。本专利技术还涉及一种具有化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，作为用于治疗或预防与mGluR2相关的疾病(如情绪障碍、焦虑症、认知障碍等)的药物。定义除非另行说明，本专利技术“烷基”定义了含有1-6个碳原子(优选1-4，1-3或1-2个碳原子)的直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基等。“烷氧”定义了含有1-6个碳原子(优选1-4，1-3或1-2个碳原子)的直链或支链饱和烃基氧基。烷氧的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等“环烷基”定义了含有3-8个碳原子(优选3-6，或3-4个碳原子)的饱和环状烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。“含氮杂环”定义了含有3-8个环原子(优选3-6，或4-6个环原子)的，且其中一个原子为氮的饱和含氮杂环，如吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基。“卤素”表示氟、氯、溴或碘，其中优选的是氟或氯。在本专利技术中，本专利技术化合物的药学上可接受的盐包括其游离碱性化合物与常规酸形成的酸加成盐，所述酸例如是：无机酸，例如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。在本专利技术中，本专利技术的溶剂合物是指一个或多个溶剂分子与本专利技术的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。在本专利技术中，对本专利技术化合物的前药没有具体限制，只要其在生物体内能够代谢成本专利技术化合物即可，非限制性地包括酯等，例如甲酯、乙酯等。制备方法本专利技术另一方面提供一种制备式I所示化合物的方法，其包括以下步骤：其中，上述式中R1，R2和R3定义如前文所述；步骤(I)：7-氯-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶与TMS保护的乙炔在Sonogashira条件下反应，优选Pd(PPh3)2Cl2，CuI，Et3N，溶剂为甲苯。步骤(II)：碱性条件下脱除乙炔基保护基，所述碱为NaOH、KOH；溶剂为甲醇。步骤(III)：碱性条件下，2-氯-2-(羟基亚氨基)乙酸甲酯与乙炔基反应生成异噁唑环，所述碱为Na2CO3、K2CO3，溶剂为乙醇。步骤(IV)：制备的异噁唑化合物与R3R2NH反应制备酰胺化合物，其中溶剂为甲醇、乙醇或THF。药物组合物本专利技术另一方面提供了一种药物组合物，其包含至少一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药以及一种或更多种药学上可接受的辅剂。药物组合物可被配制成液体、粉末、可注射溶液、悬浮剂、栓剂等。并且考虑所有的给药方式，例如口服、直肠、肠胃外、局部、或通过静脉内、肌内、胸骨内或皮下注射、或以适于吸入的形式。应用本专利技术另一方面提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防与mGluR2相关的疾病(如情绪障碍、焦虑症、认知障碍等)。具体实施方式在下文中更详细地描述了本专利技术以有助于对本专利技术的理解。所属领域的技术人员将认识到：本专利技术所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本专利技术的其他化合物，且用于制备本专利技术的化合物的其它方法都被认为是在本专利技术的范围之内。例如，根据本专利技术那些非本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药：



其中
R1选自C3-8环烷基-C1-6烷基-，C1-6烷氧基C1-6烷基-，C1-6烷基-，C1-6卤代烷基-；
R2和R3独立地选自氢、C1-6烷基，C1-6卤代烷基-，或R2和R3与结合的N原子一起组成3-8元含氮杂环。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，其中，R1选自C3-8环烷基-C1-4烷基-，C1-4烷氧基C1-4烷基-，C1-4烷基-，C1-4卤代烷基-。


3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，其中，R1选自C3-6环烷基-C1-2烷基-，C1-2烷氧基C1-2烷基-，C1-2烷基-，C1-2卤代烷基-。


4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，其中，R1选自C3-4环烷基-C1-2烷基-，C1-2烷氧基C1-2烷基-。


5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，其中，R2和R3独立地选自氢、C1-4烷基，C1-4卤代烷基-，或R2和R3与结合的N原子一起组成3-6元含氮杂环。


6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，其中，R2和R3独立地选自氢、C1-3烷基，C1-3卤代烷基-，或R2和R3与结合的N原子一起组成4-6元含氮杂环。


7.根据权利要求1所述的化合物或其药...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩晓菲，
申请(专利权)人：大连大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21