一种吲哚衍生物的制备方法技术

本发明专利技术属于药物技术领域，尤其涉及一种吲哚衍生物的制备方法，吲哚衍生物的制备方法包括：将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，再加入氨基保护剂进行胺基保护反应，得到化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，再加入氧化剂进行氧化脱氢反应得到化合物Ⅲ；将化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；将化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行成盐反应，得到目标化合物。通过这种制备方法合成的赛洛多辛中间体脱氢杂质，其标定含量大于95.0％，可作为杂质标准品，应用于赛洛多辛原料及其制剂的杂质定性、定量研究，对有效控制赛洛多辛原料及其制剂的质量具有重要意义。

A preparation method of indole derivatives

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚衍生物的制备方法
本专利技术属于药物
，尤其涉及一种吲哚衍生物的制备方法。
技术介绍
赛洛多辛中间体杂质5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐是吲哚衍生物的一种。赛洛多辛化学名称为1-(3-羟丙基)-5-[(2R)-2-({2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基}氨基)丙基]-2,3-二氢-1H-吲哚-7-羧基酰胺，是由日本原研橘生和日本第一三工制药联合研发销售的新一代对α1-肾上腺受体阻滞剂，对α1A-亚型的肾上腺素受体具有突出的选择性，能够选择性松弛尿道平滑肌。它还可以降低了低血压的发生率，可用于治疗与良性前列腺增生(BPH)或肥大引起的排尿困难的症状。在制备赛洛多辛时，脱氢杂质的含量比较大，并且此杂质5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐和赛洛多辛结构十分类似，且该产物是油状物，纯度低，在成品中比较难纯化，而杂质的存在，不仅会影响赛洛多辛的纯度，还可能带来毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种吲哚衍生物的制备方法，旨在提高获取的赛洛多辛中间体杂质的纯度。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术提供一种吲哚衍生物的制备方法，所述制备方法包括：将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐；将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ；将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物，所述目标化合物为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐。在一个实施例中，所述化合物Ⅰ的结构式为：化合物Ⅱ的结构式为：化合物Ⅲ的结构式为：化合物IV的结构式为：目标化合物的结构式为：在一个实施例中，所述碱包括三乙胺、二异丙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；和/或，所述酸包括酒石酸、盐酸、乙二酸、硫酸、丙二酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸中的至少一种。在一个实施例中，所述第一反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇，最优选为四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的至少一种；和/或，所述第二反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇中的至少一种；和/或，所述第三反应溶剂包括二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇，乙醇中的至少一种；和/或，所述第四反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。在一个实施例中，所述氨基保护剂包括叔丁氧羰基、苄氧羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三苯甲基、甲酰基、三氟乙酰基、笏甲氧羰基中的至少一种。在一个实施例中，所述氧化剂包括二氧化锰、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)、硝酸、重铬酸钾、高锰酸钾、间氯过氧苯甲酸中的至少一种。在一个实施例中，所述脱保护试剂包括钯碳/氢气、三氟乙酸、盐酸、四丁基氟化铵、三乙烷基铵甲酸盐、氢溴酸、乙酸中的至少一种。在一个实施例中，所述化合物Ⅰ与所述胺基保护剂的摩尔比为1：0.5～2.0；和/或，所述化合物Ⅱ与所述氧化剂的摩尔比为1：0.5～30。在一个实施例中，所述将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ步骤中，搅拌反应时间为1h～72h，搅拌反应温度为0℃～70℃；和/或，所述将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ步骤中，反应时间为1h～48h，反应温度为0℃～120℃；和/或，所述将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV步骤中，反应时间为1h～48h，反应温度为0℃～120℃；和/或，所述将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物步骤中，反应时间为0.5h～12h，反应温度为20℃～120℃。在一个实施例中，所述将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物步骤中，将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应后，通过加热回流溶清，冷却降温析晶，再干燥得到所述目标化合物。在一个实施例中，析晶时间为1h～48h，干燥温度可为20～100℃，干燥时间为1h～72h。通过本专利技术提供的吲哚衍生物的制备方法制备的目标化合物中，赛洛多辛中间体脱氢杂质的标定含量大于95.0％，可作为杂质标准品，应用于赛洛多辛原料及其制剂的杂质定性、定量研究，对有效控制赛洛多辛原料及其制剂的质量具有重要意义。附图说明图1为本专利技术的制备路线；图2为本专利技术实施例1制得的产物的高效液相色谱谱图；图3为本专利技术实施例1制得的产物的质谱谱图；图4为本专利技术实施例1制得的产物的核磁共振氢谱谱图；图5为本专利技术实施例3制得的高效液相色谱谱图。具体实施方式为了使本专利技术要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术实施例一种吲哚衍生物的制备方法，包括如下步骤：步骤S10：将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐；步骤S20：将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ；步骤S30：将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；步骤S40：将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物，所述目标化合物为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐。本专利技术提供的吲哚衍生物的制备方法，赛洛多辛中间体脱氢杂质的标定含量大于95.0％，可作为杂质标准品，应用于赛洛多辛原料及其制剂的杂质定性、定量研究，对有效控制赛洛多辛原料及其制剂的质量具有重要意义。进一步地，步骤S10中，碱包括三乙胺、二异丙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种，优选为三乙胺。...

【技术保护点】
1.一种吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：/n将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐；/n将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ；/n将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；/n将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物，所述目标化合物为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐。/n

【技术特征摘要】
1.一种吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将化合物Ⅰ和碱加入第一反应溶剂里，搅拌溶清后再加入氨基保护剂进行反应，反应完成后，在有机相中干燥浓缩得到化合物Ⅱ，所述化合物Ⅰ为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-2,3-二氢-7-氰基-1H-吲哚酒石酸盐；
将所述化合物Ⅱ加入第二反应溶剂中，搅拌溶清后加入氧化剂进行反应得到化合物Ⅲ；
将所述化合物Ⅲ加入到第三反应溶剂中，用脱保护试剂进行氨基的脱保护反应，得到化合物IV；
将所述化合物IV和酸加入到第四反应溶剂中进行反应，得到目标化合物，所述目标化合物为5-[(2R)-2-氨基丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基-1H-吲哚盐。


2.如权利要求1所述的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅰ的结构式为：



所述化合物Ⅱ的结构式为：



所述化合物Ⅲ的结构式为：



所述化合物IV的结构式为：



所述目标化合物的结构式为：

。


3.如权利要求1所述的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱包括三乙胺、二异丙胺、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的至少一种；
和/或，所述酸包括酒石酸、盐酸、乙二酸、硫酸、丙二酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、富马酸中的至少一种。


4.如权利要求1所述的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇，最优选为四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺中的至少一种；
和/或，所述第二反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、水、异丙醇中的至少一种；
和/或，所述第三反应溶剂包括二氯甲烷，乙酸乙酯，四氢呋喃，甲醇，乙醇中的至少一种；
和/或，所述第四反应溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。


5.如权利要求1所述的吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴国举，张鼎，武艳朋，李静，葛志敏，戴信敏，
申请(专利权)人：北京鑫开元医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11