一种博舒替尼中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种博舒替尼中间体的合成方法，所述方法包括间氨基苯酚与甲酸反应生成3‑甲酰胺基苯酚，再经苯环氯化反应生成2,4‑二氯‑5‑甲酰胺基苯酚，2,4‑二氯‑5‑甲酰胺基苯酚经酚羟基甲基化反应生成2,4‑二氯‑5‑甲酰胺基苯甲醚，再利用光照脱去甲酰基，生成2,4‑二氯‑5‑甲氧基苯胺。本发明专利技术反应条件温和、选择性好、收率高、中间体不用提纯、原料易得、绿色环保、简单高效、节能，降低了生产成本，改善了操作环境，操作简便，自动化程度高，特别易于实现工业化。

Synthesis of bosudinib intermediate

【技术实现步骤摘要】
一种博舒替尼中间体的合成方法
本专利技术涉及化学
，具体提供一种博舒替尼中间体的合成方法。
技术介绍
博舒替尼(Bosutinib)化学名为4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，是一种强效的蛋白激酶Scr/Ab1双重抑制剂，其抑制作用强于伊马替尼，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，还具有高效的抗增殖活性，可抑制CML细胞的增殖和存活。主要用于对包括伊马替尼(Imatinib)在内的其它治疗不耐受或有抵抗性的慢性期、加速期或急变期Ph染色体阳性CML患者，博舒替尼是很好的替代药物，不良反应在可接受范围内。经临床试验证实，博舒替尼对多种肿瘤有效，包括乳腺癌、前列腺癌等。2,4-二氯-5-甲氧基苯胺是生产博舒替尼的关键中间体，现有的合成工艺路线如下：现有的合成工艺中，第一步利用醋酸和醋酐的混合物进行乙酰化反应，醋酸沸点117.9℃，醋酐的沸点139.8℃，沸点相差很小而且比较高，难以回收套用，回收的成本也比较高；第四步利用浓盐酸脱乙酰基，产品还需要用氢氧化钠中和才能游离出来，从而产生大量的酸性高盐废水，增加了环保方面的压力。由于现有生产工艺存在着诸多缺点，因此，我们需要开发一反应条件温和、绿色环保、简单高效，成本低廉的新方法合成2,4-二氯-5-甲氧基苯胺。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种博舒替尼中间体的合成方法，反应条件温和，绿色环保，无安全风险。>本专利技术所采用的技术方案是：一种博舒替尼中间体的合成方法，所述方法包括以下步骤：A1:间氨基苯酚与甲酸反应生成3-甲酰胺基苯酚；A2:3-甲酰胺基苯酚进行苯环上氯反应生成2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚；A3：2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚甲基化反应生成2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚；A4:2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚，加入乙腈溶剂，置于光照条件下，脱去甲酰基，生成2,4-二氯-5-甲氧基苯胺。优选地，步骤A1所用的催化剂为五氧化二钒、三氧化钼或三氧化钨，其重量为间氨基苯酚的1％-7％。进一步优选地，步骤A1甲酸重量为间氨基苯酚的5-13倍。进一步优选地，步骤A1的反应温度为50-100℃。优选地，步骤A4所用的溶剂为乙腈，其重量为N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺的5-10倍。进一步优选地，步骤A4的反应温度为15-25℃，光照条件为254nm。优选地，步骤A2苯环上氯反应所用试剂为氯气或磺酰氯或氯化钾或氯化钠。进一步优选地，步骤A2苯环上氯反应所用试剂为氯化钾或氯化钠时，步骤A2还加入氧化剂双氧水，其物质的量为氯化钠或氯化钾的1.5-2.5倍。进一步优选地，步骤A2反应温度为10-40℃。优选地，步骤A3甲基化反应所用试剂为硫酸二甲酯或氯甲烷。进一步优选地，步骤A3甲基化反应所用试剂为氯甲烷时，步骤A3的溶剂为乙腈，其重量为2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基苯酚的5-10倍。进一步优选地，步骤A3反应温度为60-80℃。进一步优选地，步骤A3还加入碱，所用的碱为碳酸钠或碳酸钾，其物质的量为2,4-二氯-5-甲(乙)酰胺基苯酚的1.2-1.5倍。本专利技术具有以下有益效果：1、反应条件温和，绿色环保，无安全风险。2、反应选择性好，原子经济性高，后处理及提纯方便，收率高达85％以上，以前的成本为610元每公斤左右，本工艺的成本为480元每公斤左右,成本降低20％以上。3、本专利技术中，以甲酸上甲酰基保护氨基，甲酸便宜，醋酸酐约7500元/吨，甲酸约4500元/吨，仅仅直接消耗的甲酸和醋酸酐，用甲酸代替醋酐，就可以节约成本6600元/吨产品以上。而且甲酰基的位阻比乙酰基的位阻小，所以容易脱去，乙酸酐价格比较贵，而且受管制，乙酰基还不容易脱。脱乙酰基在酸或碱性条件下进行，会产生大量废水，原工艺用盐酸脱乙酰基，反应结束，再用液碱调到中性，生产一吨产品，需要消耗5吨左右的30％的液碱，会产生含氯化钠12％的废水大约22吨。本专利技术中，光照条件下脱甲酰基，绿色环保。反应结束，回收溶剂乙腈，即可得到产品，收率几乎定量，没有废物排放。仅仅脱乙酰基这一步，本工艺就可以节约成本5000元/吨产品以上。4、步骤A1甲酸既是反应物也是溶剂的好处，单一，方便回收再利用。从多次的套用结果看，不影响反应的过程，对收率和质量也没什么影响，收率都在90％以上，得到的2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚纯度也在99％以上。5、步骤A1所用的催化剂为五氧化二钒、三氧化钼或三氧化钨，利用甲酸直接上甲酰基，没有催化剂存在的情况下，反应速率会很低，反应液不完全，在钒、钼、钨的氧化物催化下，反应很快也很完全，在第二步苯环上氯的反应过程中，还可以催化苯环的氯化。说明书附图图12，4-二氯-5-甲氧基苯胺的液质谱图；图22，4-二氯-5-甲氧基苯胺的液质谱图。具体实施方式实施例1博舒替尼中间体的合成方法，博舒替尼中间体为2,4-二氯-5-甲氧基苯胺，向3000mL三口烧瓶中，加入甲酸545g，开启搅拌，分批加入间氨基酚109g(1.0mol),五氧化二钒1.82g(10mmol),加热到100℃，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),冷却到室温，在3h左右，通入氯气进行反应，颜色变为浅黄色，点板监测反应完成(PE：EA＝1：1)。反应结束后，过滤，滤液回收甲酸循环套用。中间体不经提纯，直接进行下一步反应。向回收完甲酸的装有2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚的反应瓶中加入二甲基甲酰胺1500mL,碳酸钾207.3g(1.5mol),40℃搅拌30min，1h左右滴加硫酸二甲酯189.2g(1.5mol)，升温到60℃，继续搅拌1h，得到白色悬浊液，TLC监测反应完毕(PE：EA＝2：1)。反应结束后，过滤，将滤液倒入冰水混合物，搅拌1h，过滤，水洗，50℃烘干，得到淡黄色产物N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺固体195.8g,收率89％，纯度98.9％。向3000mL三口瓶中加入N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯)甲酰胺220g(1.0mol)，乙腈2180g,调节反应液温度至20℃，光照反应，TLC监测反应完毕(PE:EA＝2：1),浓缩，回收乙腈，固体用甲醇-水混合溶剂重结晶，烘干，得到淡棕黄色产物2,4-二氯-5-甲氧基苯胺184.3g,收率96％，纯度99.5％。以间氨基苯酚作为起始原料计的总收率为85.44％。实施例2向3000mL三口烧瓶中，加入甲酸1417g，开启搅拌，分批加入间氨基酚109g(1.0mol),三氧化钨16.2g(70mmol),加热到50℃，TLC监测反应完毕(PE：EA＝1：1),然后冷却到20℃，冷却到室温，滴加磺酰氯337.4g(2.5mol),滴加完毕，颜色逐本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种博舒替尼中间体的合成方法，所述博舒替尼中间体为2,4-二氯-5-甲氧基苯胺，其特征在于，所述方法包括以下步骤：/nA1:间氨基苯酚与甲酸反应生成3-甲酰胺基苯酚，/n

【技术特征摘要】
1.一种博舒替尼中间体的合成方法，所述博舒替尼中间体为2,4-二氯-5-甲氧基苯胺，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
A1:间氨基苯酚与甲酸反应生成3-甲酰胺基苯酚，



A2:3-甲酰胺基苯酚进行苯环上氯反应生成2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚；
A3：2,4-二氯-5-甲酰胺基苯酚甲基化反应生成2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚；
A4:2,4-二氯-5-甲酰胺基苯甲醚，加入乙腈溶剂，置于光照条件下，脱去甲酰基，生成2,4-二氯-5-甲氧基苯胺，





2.根据权利要求1所述博舒替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤A1所用的催化剂为五氧化二钒、三氧化钼或三氧化钨，其重量为间氨基苯酚的1％-7％。


3.根据权利要求2所述博舒替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤A1甲酸重量为间氨基苯酚的5-13倍。


4.根据权利要求2所述博舒替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤A1的反应温度为50-100℃。


5.根据权利要求1所述博舒替尼中间体的合成方法，其特征在于：步骤A4所用的溶剂为乙腈，其重量为N-(2,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘年金，胡丽娟，张邦国，赵百合，杜艳，
申请(专利权)人：江苏远大仙乐药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32