新颖的磺酰胺羧酰胺化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物：

Novel sulfonamide carboxylamide compounds

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新颖的磺酰胺羧酰胺化合物
本专利技术涉及磺酰脲和磺酰硫脲，其包含有包含至少一个连接至磺酰脲基团的硫原子的氮或氧原子和连接至脲基团的氮原子的α取代的环状基团的烃基基团，并且涉及相关的盐、溶剂化物、前药和药物组合物。本专利技术还涉及此类化合物在治疗和预防医学病症和疾病中的用途，最尤其是通过NLRP3抑制在治疗和预防医学病症和疾病中的用途。
技术介绍
NOD样受体(NLR)家族、含热蛋白结构域的蛋白3(pyrindomain-containingprotein3；NLRP3)炎症体(inflammasome)为炎症过程的组件，且其异常的活性在遗传性病症诸如cryopyrin相关周期性综合征(CAPS)和复杂疾病诸如多发性硬化、2型糖尿病、阿尔茨海默氏病和动脉粥样硬化中具有致病性。NLRP3为感测许多病原体衍生因子、环境因子和宿主衍生因子的细胞内信号传导分子。在活化时，NLRP3结合含有半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活化和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associatedspeck-likeproteincontainingacaspaseactivationandrecruitmentdomain；ASC)。然后ASC聚合以形成被称为ASC斑点的大型聚集体。聚合的ASC继而与半胱氨酸蛋白酶半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1相互作用以形成被称为炎症体的复合物。这样导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1的活化，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1裂解促炎症细胞因子IL-1β和IL-18的前体形式(分别称为pro-IL-1β和pro-IL-18)从而将这些细胞因子活化。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还介导被称为细胞焦亡(pyroptosis)的一类炎症性细胞死亡。ASC斑点还可募集并活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8，其可加工pro-IL-1β和pro-IL-18并触发凋亡性细胞死亡。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1将pro-IL-1β和pro-IL-18裂解成其活性形式，这些活性形式被分泌出细胞。活性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还裂解消皮素-D(gasdermin-D)以触发细胞焦亡。尽管其控制细胞焦亡性细胞死亡途径，但是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还介导警报素分子诸如IL-33和高迁移率族蛋白1(highmobilitygroupbox1protein,HMGB1)的释放。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还裂解细胞内IL-1R2，导致其降解并允许IL-1α的释放。在人细胞中，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1还可控制IL-37的加工和分泌。许多其他半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1底物诸如细胞骨架和糖解途径的组件可导致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1依赖性炎症。NLRP3依赖性ASC斑点被释放至细胞外环境中，在细胞外环境中其可活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1，诱导半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1底物的加工，且传播炎症。衍生自NLRP3炎症体活化的活性细胞因子为炎症的重要驱使因子(driver)且与其他细胞因子途径相互作用以成形对感染和损伤的免疫应答。例如，IL-1β信号传导诱导促炎症细胞因子IL-6和TNF的分泌。IL-1β和IL-18与IL-23协同诱导由记忆CD4Th17细胞和由γδT细胞在不存在T细胞受体接合的情况下的IL-17产生。IL-18和IL-12还协同以诱导由驱使Th1应答的记忆T细胞和NK细胞的IFN-γ产生。遗传性CAPS疾病穆克尔-韦尔斯(Muckle-Wells)综合征(MWS)、家族性冷因性自身炎症性综合征(FCAS)和新生儿发病多系统炎症性疾病(neonatal-onsetmultisysteminflammatorydisease；NOMID)是由NLRP3中的功能获得型突变引起的，因此将NLRP3定义为炎症过程的关键组件。NLRP3还牵涉许多复杂性疾病的发病机理，所述特别包括诸如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖和痛风的代谢病症。NLRP3在中枢神经系统疾病中的作用正在浮现，且已显示肺部疾病受NLRP3影响。此外，NLRP3在肝部疾病、肾部疾病和老化的发展中起作用。这些关联中的许多关联是使用Nlrp3-/-小鼠定义的，但也有对这些疾病中NLRP3的特异性活化的了解。在2型糖尿病(T2D)中，胰脏中胰岛淀粉样多肽的沉积活化NLRP3和IL-1β信号传导，导致细胞死亡和炎症。已显示若干小分子抑制NLRP3炎症体。格列本脲(Glyburide)在微摩尔浓度下应答于NLRP3而不是NLRC4或NLRP1的活化抑制IL-1β产生。其他先前已表征的弱NLRP3抑制剂包括小白菊内酯(parthenolide)3,4-亚甲基二氧-β-硝苯乙烯和二甲亚砜(DMSO)，但是这些剂的效力有限且具有非特异性。目前对于NLRP3相关疾病的治疗包括靶向IL-1的生物剂。这些为重组IL-1受体拮抗剂阿那白滞素(anakinra)、中和IL-1β抗体卡那单抗(canakinumab)和可溶性诱饵IL-1受体利纳西普(rilonacept)。这些方法已证明在CAPS的治疗中是成功的，且这些生物剂已用于其他IL-1β相关疾病的临床试验。一些含有二芳基磺酰基脲的化合物已被鉴别为细胞因子释放抑制药(CRID)(Perregaux等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.299,187-197,2001)。CRID为一类含有二芳基磺酰基脲的化合物，其抑制IL-1β的翻译后加工。IL-1β的翻译后加工伴随着半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1的活化和细胞死亡。CRID阻止活化的单核细胞，使得半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1保持非活性且保留质膜潜伏。还公开了某些含有磺酰脲的化合物作为NLRP3的抑制剂(例如，参见Baldwin等人,J.Med.Chem.,59(5),1691-1710,2016；以及WO2016/131098A1、WO2017/129897A1、WO2017/140778A1、WO2017/184604A1、WO2017/184623A1、WO2017/184624A1、WO2018/015445A1和WO2018/136890A1)。需要提供具有改善的药理学和/或生理学和/或生理化学性质的化合物和/或提供已知化合物的可用替代的化合物。
技术实现思路
本专利技术的第一方面提供一种式(I)化合物：其中：Q选自O或S；L为饱和或不饱和的C1-C12亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述亚烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；R1为-NR3R4、-OR5、-(C＝NR6)R7、-(CO)R8、-CN、-N3、季铵基团或任选取代的杂环；R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；其中任选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170815 GB 1713079.0;20170815 GB 1713082.4;2017081.一种式(I)化合物：



其中：
Q选自O或S；
L为饱和或不饱和的C1-C12亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述亚烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述亚烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
R1为-NR3R4、-OR5、-(C＝NR6)R7、-(CO)R8、-CN、-N3、季铵基团或任选取代的杂环；
R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地为氢或者饱和或不饱和的C1-C10烃基基团，其中所述烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，其中所述烃基基团可任选地为取代的，并且其中所述烃基基团可在其碳骨架中任选地包括一个或多个杂原子N、O或S；
其中任选地L和R3、或L和R4、或R3和R4连同其所连接的氮原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
其中任选地L和R5连同其所连接的氧原子一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
其中任选地L和R6、或L和R7、或R6和R7连同其所连接的-(C＝N)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
其中任选地L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起可形成3至12元饱和或不饱和的环状基团，其中所述环状基团可任选地为取代的；
R2为在α位取代的环状基团，其中R2可任选地为进一步取代的；
前提是，连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而不是杂环或芳族基团的环原子。


2.如权利要求1所述的化合物，其中L为饱和或不饱和的C1-C8亚烃基基团，其中所述亚烃基基团可为直链或支链的，或者为或包括环状基团，并且其中所述亚烃基基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。


3.如权利要求1或2所述的化合物，其中连接磺酰脲基团的硫原子的L原子为碳原子，而不是任何环状基团的环原子。


4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为-NR3R4，并且R3和R4各自独立地为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。


5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为-OR5、并且R5为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。


6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为-(C＝NR6)R7，并且R6和R7各自独立地为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。


7.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为-(CO)R8，并且R8为氢或者C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6环烷基、苯基或苄基基团，其各自可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。


8.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为-(CO)R8，并且L和R8连同其所连接的-(C＝O)-基团一起形成4、5或6元饱和的环状基团，其中所述环状基团可在其碳骨架中任选地包括一个另外的杂原子N、O或S，并且其中所述环状基团可任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤代基、-CN、-N(R9)2、-OR9、C1-C3烷基、C1-C3亚烷基或氧代基(＝O)基团，其中R9独立地选自氢原子或C1-C3烷基基团。

【专利技术属性】
技术研发人员：D·米勒，A·麦克劳德，J·范威尔滕堡，S·汤姆，S·圣加拉，J·香农，
申请(专利权)人：英夫拉索姆有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰;IE