新的盐和晶体制造技术

本发明专利技术内容提供了1‑(4‑氟‑苯基)‑4‑((6bR,10aS)‑3‑甲基‑2,3,6b,9,10,10a‑六氢‑1H,7H‑吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3‑de]喹喔啉‑8‑基)‑丁烷‑1‑酮的新的稳定的药学上可接受的盐酸盐，以及制备和使用它们的方法，以及包含它们的药物组合物。

New salts and crystals

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新的盐和晶体相关申请的交叉引用本申请要求了2017年09月26日提交的美国临时申请No.62/563,341的优先权和权益，通过引用将其全部内容合并入本文。专利
本公开内容涉及取代的杂环稠合的γ-咔啉的一些新的盐和晶体形式、其制备方法、其药物组合物及其用途，例如在涉及5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路或者由5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路介导的疾病或异常状况的治疗中的用途。
技术介绍
1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(有时称为4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮，也称为Lumateperone或ITI-007)具有以下结构：ITI-007是一种有效的5-HT2A受体配体(Ki＝0.5nM)，对于多巴胺(DA)D2受体(Ki＝32nM)和血清素转运蛋白(SERT)(Ki＝62nM)具有强亲和力，但是对于与抗精神病药的认知和代谢副作用有关的受体(例如，H1组胺能受体、5-HT2C受体和毒蕈碱受体)的结合可忽略不计。ITI-007目前处于临床试验中，即用于治疗精神分裂症。虽然ITI-007是一种有前景的药物，但是其制备和制剂存在挑战。游离碱形式的ITI-007是一种油性的粘性固体，在水中的溶解性差。已经证实将该化合物制备成盐是异常困难的。美国专利7,183,282中公开了ITI-007的盐酸盐形式，但是该特定的盐形式是吸湿性的，并且显示出差的稳定性。其是通过从乙醚沉淀获得的。WO2009/114181及其同等的US2011/112105中最后鉴别并描述了ITI-007的甲苯磺酸加成盐(甲苯磺酸盐)，通过引用将其中每篇的内容全部合并入本文。需要ITI-007的供替代选择的稳定的和药学上可接受的盐和多晶型物。专利技术简述在发现ITI-007的新的盐和多晶型物的努力中，进行了大量的盐筛选。尽管该游离碱在各种有机溶剂中的溶解性良好，但ITI-007不容易与其它常见的药学上可接受的酸形成盐。最终，如WO2009/114181和US2011/112105中描述的制备了甲苯磺酸加成盐(甲苯磺酸盐)，但是没有发现其它稳定的盐。最后，进行了主要的盐筛选，其中在不同溶剂体系中以及在不同条件下研究了该游离碱化合物，然后在不同条件下以及采用不同的溶剂、共溶剂和反溶剂体系、使用超过100种酸的选项进行了系统筛选，以鉴定可能的盐形式。在广泛筛选和实验之后，发现了三种新的盐酸盐多晶型物。这些盐酸盐形式是结晶性的，并且是稳定的。因此，本公开内容提供了ITI-007的新的盐酸盐形式，其用于制备盖仑制剂是特别有利的，还提供了其制备方法和使用方法。本专利技术可应用的其它领域将根据在下文中提供的详细说明而变得显而易见。应当理解的是，详细说明和具体的实施例表示本专利技术优选的实施方案，仅仅旨在用于举例说明，并不旨在限制本专利技术的范围。附图简要说明根据详细说明和附图将更充分地理解本专利技术，其中：图1描绘了ITI-007盐酸盐晶体(多晶型物1)的X射线粉末衍射图。图2描绘了ITI-007盐酸盐晶体(多晶型物2)的X射线粉末衍射图。图3描绘了ITI-007盐酸盐晶体(多晶型物3)的X射线粉末衍射图。图4描绘了从在1-丁醇中的ITI-007盐酸盐竞争性浆液实验获得的X射线粉末衍射图(上图50℃；下图：室温)。专利技术详述下面对优选实施方案的说明在性质上仅仅是举例性的，绝不旨在限制本专利技术、其应用或用途。如全文中使用的，范围用于简略描述在所述范围内的每一个值。所述范围内的任何值都可以被选择作为范围的端点。另外，通过引用将本文所引述的所有文献的全部内容合并入本文。在本公开内容中的定义与引述的的参考文献中的定义冲突的情况下，以本公开内容为准。除非另有说明，否则在本文及本说明书的其它部分所表示的所有百分比和量均应当理解为指重量百分比。给定的量是基于材料的活性重量计。在第一个实施方案中，本专利技术提供了稳定的盐酸盐形式的1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]]吡咯并[1,2,3-de]]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)(盐1)。因此，本专利技术提供了：1.1.固体形式的盐1。1.2.结晶形式、例如干燥结晶形式的盐1或1.1。1.3.均匀晶体形式的盐1.2，其不含或基本上不含其它形式，例如不含或基本上不含、例如小于10wt.％、优选小于约5wt.％、更优选小于约2wt.％、还优选小于约1wt.％、还优选小于约0.1％、最优选小于约0.01wt.％的无定型形式。1.4.结晶形式的任何前述形式的盐1，其是由盐酸和ITI-007的混合物、例如在有机溶剂中结晶的，所述有机溶剂例如包含甲苯、乙酸乙酯、环丙基甲基醚(CPME)、乙腈、1-丁醇或其混合物；例如，其中盐酸和ITI-007的摩尔比为约1:1或约1:2。1.5.任何前述形式的盐1，其是溶剂化物，例如乙酸乙酯溶剂化物、或甲苯溶剂化物、或CPME溶剂化物、或1-丁醇溶剂化物。1.6.任何前述形式的盐1，其不是溶剂化物。1.7.任何前述形式的盐1，其是水合物。1.8.任何前述形式的盐1，其不是水合物。1.9.任何前述形式的盐1，其是通过混合摩尔比为1:1至1:2、例如1:1摩尔比或1:2摩尔比的游离ITI-007游离碱和盐酸形成的。1.10.任何前述形式的盐1，其中所述盐是由在乙酸乙酯中的浆液实验形成的，得到多晶型物1，例如，使用在CPME中的1:1摩尔比的ITI-007游离碱与盐酸。1.11.盐1.10，其中DSC分析在117℃和228℃显示两个吸热事件，例如其中DSC/TGA分析在T开始＝110℃、T峰＝117℃显示第一个吸热事件并且ΔE＝–15J/g，在T开始＝218℃、T峰＝228℃显示第二个吸热事件并且ΔE＝–39J/g。1.12.盐1.10或1.11，其为晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图对应于下表的d-间距和/或角(2-θ)值，例如至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个所述值，例如考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，例如由于X射线波长的变化引起的2θ移位，例如其中X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的，例如至少包含相对强度为至少0.4、例如至少0.5、例如至少0.6的那些峰，例如包含峰1、2、6、7、8和9：盐酸盐晶体多晶型物1的XRPD(Cu阳极，镍滤光片)<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮的稳定的盐酸盐。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170926 US 62/563,3411.1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮的稳定的盐酸盐。


2.根据权利要求1所述的盐，其是结晶形式。


3.根据权利要求2所述的盐，其是具有基本上对应于图1的X射线衍射图的盐晶体。


4.根据权利要求2所述的盐，其是具有基本上对应于图2的X射线衍射图的盐晶体。


5.根据权利要求2所述的盐，其是具有基本上对应于图3的X射线衍射图的盐晶体。


6.根据权利要求1所述的盐，其选自如上所述的盐1-1.35中的任一种。


7.制备权利要求1的盐的方法，所述方法包括：
(a)使1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱与盐酸、例如与有机溶剂一起反应，和
(b)回收由此形成的盐。

【专利技术属性】
技术研发人员：L·P·文诺格勒，李鹏，E·阿雷特，
申请(专利权)人：细胞内治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US