用于治疗干眼症的含有瑞巴派特的新型滴眼剂组合物及其增溶和稳定化方法技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗干眼症的滴眼剂组合物及其制备方法，其特征在于，将难溶性化合物瑞巴派特进行增溶，使其在储存过程中保持稳定而不会发生沉淀，并且含有用作滴眼剂的安全成分。本发明专利技术的用于治疗干眼症的滴眼剂组合物的特征在于，含有用于增溶瑞巴派特的碱，并且含有用于保持过饱和稳定状态的稳定剂、用于保持生物相容的pH 7至pH 8的特定种类的缓冲剂和渗透压调节剂。制备方法包括以下步骤：在瑞巴派特或其药学上可接受的盐和稳定剂中添加碱并溶解在水中，获得pH为10～11的水溶液滴眼液；在所述滴眼液中添加缓冲剂和选自非离子型渗透压调节剂中的至少一种渗透压调节剂并溶解，并用酸调节pH至7～8；然后用针式过滤器进行过滤，制成无菌性。所制备的滴眼剂为水溶液状态，在冷冻、冷藏和室温下保持稳定，并且包含干眼症治疗剂，所述干眼症治疗剂在冷冻和室温下、冷藏和室温下交叉储存时也保持稳定。

A new eye drop composition containing ribapamide and its solubilization and stabilization method for the treatment of dry eye

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗干眼症的含有瑞巴派特的新型滴眼剂组合物及其增溶和稳定化方法
本专利技术涉及一种用于治疗干眼症的滴眼剂水溶液的制备及其组合物，其中将瑞巴派特稳定地增溶，并且含有对人体安全的添加剂成分，具有优异的治疗效果。通过利用本专利技术的水溶液，可以提供以治疗干眼症为目的的滴眼剂组合物。完全是水溶液状态的滴眼液具有高生物利用率，使用者无抗拒心理且使用便利，并且在无菌制备和质量控制方面经济且高效。滴眼液由于其制剂的特性，在制备后的配送和使用方面有各种储存形式，例如冷藏、室温和高温条件等。因此，在这些各种条件下，确保稳定性的关键在于保持作为最初设定的质量状态的溶液状态。此外，对于确保长期使用的安全性，重要的是使用在滴眼剂的实际施用途径中安全的添加剂进行制备。因此，本专利技术人将难溶性瑞巴派特增溶至足够高的浓度水平，并使用适合于滴眼剂施用途径的安全的添加剂，从而制备出长时间具有稳定的理化性质的新型滴眼剂水溶液。
技术介绍
韩国的干眼症患者每年都在增加，从2004年的110万名增加到2014年的214万名，呈增加趋势，因此许多患者在日常生活中感到不便，生活质量降低，严重时遭受视力受损的痛苦。干眼症的病因有很多种，但治疗剂有限。市售的干眼症治疗剂有作为免疫抑制剂的环孢菌素、促进黏液分泌的地夸磷索钠和瑞巴派特、防止眼睛干燥并促进上皮细胞的治愈的透明质酸滴眼液等。其中，已知瑞巴派特促进黏蛋白并分泌黏液而对干眼症有效，目前在日本以UD2％悬浮滴眼液进行售卖。r>该产品为制成白色悬浮剂的产品，具有悬浮剂引起的副作用，例如灼热感、刺痛感和视线模糊现象等。此外，在制备方面，与溶液状态的制剂相比，无法进行过滤灭菌或蒸汽灭菌，因此灭菌所需的工艺设计变得复杂，并且在无菌性的质量控制和保证方面存在许多困难。为了克服上述问题，需要开发一种安全且有效的溶液状态的新型滴眼液。作为涉及这种溶液状态的滴眼液的现有文献，最先开发瑞巴派特滴眼剂的大冢制药公司的韩国授权专利第100281865号(2000年11月22日)中记载了制成溶液状态，但是其中记载了使用额外的溶解添加剂，并且该滴眼液的pH为8.3～9.3，因此在施用滴眼剂时可能会引起刺激感和黏膜损伤。常规滴眼剂的pH优选不超过8，与体液相同的pH7至pH8范围是生物相容的。瑞巴派特几乎不溶于水，当pH越升高至碱性，则溶解度增加而易于溶解。但是，当pH降低至生物体的pH范围时，在碱性条件下增溶的瑞巴派特的溶解度急剧减小而发生沉淀。国际公开专利公报WO2008/074853(2008年06月26日公开)号中公开了一种组合物，其中作为粘度增强剂使用羟丙基甲基纤维素，作为等渗剂使用二醇类，作为缓冲剂使用无机盐，以保持含有瑞巴派特的水溶液的稳定性。但是，所述文献的组合物同样存在在弱碱性条件下溶解并长时间放置时形成沉淀物的问题。韩国公开专利第2011-27786(2011年03月16日公开)号中记载了通过利用氨基酸和作为溶解助剂的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等制备的水溶液状态的滴眼液组合物，但是该主要添加剂聚乙二醇难以用作滴眼剂。聚乙二醇通常用于增溶难溶性物质，但是用于滴眼用途时，会对眼睛黏膜产生刺激感，并且仅可以使用少量，在安全性方面，优选不使用聚乙二醇。特别地，在如干眼症等的容易复发并需要长期使用的制剂中，优选不使用聚乙二醇。为了使这种副作用最小化，韩国授权专利第101718733(2017年03月16日授权)号中公开了一种制备方法，其中将瑞巴派特与碱一同溶解在水中，pH为8.5以上，然后作为再结晶抑制剂利用环糊精类来包合瑞巴派特，以保持透明溶液状态而进行增溶。USP中环糊精被记载为螯合剂(SequesteringAgent)。但是，环糊精类还未被美国和韩国的监管机构批准用作滴眼剂的添加剂，其仅在欧洲使用。在欧洲FDA中，对眼睛的环糊精的剂量的安全性还不为人所知。据记载，欧洲FDA批准的产品扶他林(voltaren)中使用羟丙基-γ-环糊精(hydroxypropylgamma-cyclodextrin)且使用的含量为2％，产品吲哚美辛(Indocid)中使用2-羟丙基-β-环糊精(2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin)作为主要成分并使用以摩尔比计为25倍的环糊精(cyclodextrin)，即主要成分为0.1％时，使用4.3％的环糊精(参考US08/706,268)。但是，JansenT等在文献中指出环糊精类为5％以上时对角膜诱发毒性，因此不适合用于眼科用制剂(LensEyeToxicRes.1990；7(3-4):459-68)。所述授权专利中记载了环糊精的使用量是主要成分的1.5～6倍，使用3％～12％。对此，由于没有3％以上的环糊精类用作药物赋形剂的数据，因此需要提供额外的毒性数据。此外，在实施例中也是制成pH为8以上，因此可知依然存在生物相容性问题。该专利技术公开了水溶液状态的滴眼液，但是该水溶液状态的稳定性试验中对部分条件仅在有限时间内进行了试验，因此难以被评价为其实现了完全的溶液状态的稳定化。因此，需要从该专利技术开发一种足够安全稳定的滴眼用水溶液。此外，韩国公开专利公报第2017-0039347号(2017年04月11日公开)中也记载了利用环糊精类和氨基酸的水溶液滴眼剂组合物，但存在与上述专利相同的问题。本专利技术人发现将难溶性瑞巴派特进行增溶后调节至生物相容的pH范围时纤维素衍生物也能够保持长期稳定的状态，因此选择纤维素衍生物类作为稳定剂，由此完成了本专利技术，所述纤维素衍生物安全且适用于滴眼剂。此外，本专利技术人发现用作缓冲剂的各种物质中氨基己酸在防止主要成分沉淀的方面具有与稳定剂协同抑制的特性，因此选择所述氨基己酸并用于本专利技术以进一步提高制剂的稳定性。氨基己酸是具有抗炎效果的化合物，作为滴眼剂的最少使用量是将10mg/ml的药物每天施用5～6次，每次施用2～3滴。已知氨基己酸是具有缓冲剂功能的添加剂，当以滴眼用药物的最少使用量的1/5以内使用时，完全没有安全性问题，韩国食品药品管理局也公布了这一事实。滴眼剂由于其制剂的特性，使用者通常冷藏储存，并且季节性地暴露在冬天和夏天等温差很大的温度条件下。在这些条件下，确保滴眼剂的理化安全性是非常重要的，特别是使难溶性药物增溶时是更加重要的。因此，本专利技术中开发成完全是滴眼用水溶液的状态，从而制备出在冷藏、室温、加速和交叉储存时均稳定的组合物。本专利技术的制剂在实际配送和使用环境中可暴露的各种储存条件下也具有稳定的理化性质，因此能够克服发生沉淀等不稳定性。[现有技术文献][专利文献](专利文献1)KR100281865B(专利文献2)WO2008074853A(专利文献3)KR1020110027786A(专利文献4)KR10171本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗干眼症的瑞巴派特滴眼剂组合物的增溶和稳定化方法，其特征在于，含有瑞巴派特作为有效成分的滴眼液的制备方法包括以下步骤：/n(a)在瑞巴派特或其药学上可接受的盐和选自至少一种水溶性纤维素衍生物中的稳定剂中添加碱并溶解在水中，获得pH为10～11的水溶液滴眼液，其中所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素等；/n(b)添加选自氨基己酸或氨基己酸和硼酸中的任一种缓冲剂和选自非离子型渗透压调节剂中的至少一种渗透压调节剂并溶解，并用酸调节pH至7～8，其中所述非离子型渗透压调节剂包括山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和甘油；/n(c)将所述步骤(b)中获得的透明溶液用针式过滤器进行过滤，制成无菌性。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170921 KR 10-2017-01215541.一种用于治疗干眼症的瑞巴派特滴眼剂组合物的增溶和稳定化方法，其特征在于，含有瑞巴派特作为有效成分的滴眼液的制备方法包括以下步骤：
(a)在瑞巴派特或其药学上可接受的盐和选自至少一种水溶性纤维素衍生物中的稳定剂中添加碱并溶解在水中，获得pH为10～11的水溶液滴眼液，其中所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素等；
(b)添加选自氨基己酸或氨基己酸和硼酸中的任一种缓冲剂和选自非离子型渗透压调节剂中的至少一种渗透压调节剂并溶解，并用酸调节pH至7～8，其中所述非离子型渗透压调节剂包括山梨醇、甘露醇、葡萄糖、蔗糖和甘油；
(c)将所述步骤(b)中获得的透明溶液用针式过滤器进行过滤，制成无菌性。


2.根据权利要求1所述的用于治疗干眼症的瑞巴派特滴眼剂组合物的增溶和稳定化方法，其特征在于，将所述瑞巴派特增溶至0.5～2.0w/v％的浓度的无色透明状态。


3.根据权利要求1所述的用于治疗干眼症的瑞巴派特滴眼剂组合物的增溶和稳定化方法，其特征在于，所述稳定剂的浓度为0.2～0.9w/v％。


4.根据权利要求1所述的用于治...

【专利技术属性】
技术研发人员：全善德，黄星宇，尹是烈，赵官衡，金载烈，池龙勋，
申请(专利权)人：大宇制药株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国;KR