一种胞嘧啶核苷衍生物及该衍生物制备卡培他滨药物的方法技术

本发明专利技术公开了一种如通式(I)所示的5‑脱氧‑D‑呋喃核糖1‑[2‑(1‑苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物以及该衍生物的制备方法，其中通式(I)的结构为

A cytosine nucleoside derivative and its preparation method for capecitabine

【技术实现步骤摘要】
一种胞嘧啶核苷衍生物及该衍生物制备卡培他滨药物的方法
本专利技术涉及药物化学
，更具体的说是涉及利用5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物制备卡培他滨药物和该衍生物的合成方法。
技术介绍
5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物是作为合成核糖类药物的重要原料，可以与嘧啶或嘌呤类化合物直接进行糖苷化反应，生成具有重要生理活性的核苷类分子。卡培他滨是第一个氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，其化学名为：5'-脱氧-5-氟-N4-戊氧羰基胞苷，即：5-deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbony)cytidine。其结构式如下：目前文献及专利报道的卡培他滨的合成路线主要有四种，现列举如下：Scheme1：参考文献：DrugsoftheFuture1996，21(4):358～360Scheme2：参考文献：US005476932Scheme3参考文献：Bioorganic&MedicinalChemistry8(2000):1697～1706Scheme4参考文献：CN100383128C因此，如何提供一种原料以实现在温和条件下高选择性、高效率的制备卡培他滨是本领域技术人员亟需解决的问题。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供了一种5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物，以及采用该衍生物与N4-氧羰基-5-胞嘧啶衍生物为原料，在温和条件下高选择性、高收率制备卡培他滨的方法。为了达到上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物，所述衍生物的结构如通式(I)所示：通式(I)中R1为酰基，包括但不限于苯甲酰基、乙酰基、乙酰丙酰基、特戊酰基。本专利技术还公开了上述5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)将通式(Ⅱ)表示的化合物在路易斯酸条件下与对甲苯硫酚发生糖苷化反应，得到通式(Ⅲ)；(2)将通式(Ⅲ)表示的化合物在三氯异氰尿酸条件下脱硫苷得到通式(Ⅳ)；(3)将通式(Ⅳ)表示的化合物与2-(1-苯乙烯基)苯甲酸进行缩合反应得到通式(I)；通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)表示的化合物的结构分别如下：其中，R1为酰基，包括但不限于苯甲酰基、乙酰基、乙酰丙酰基、特戊酰基。优选的，在上述一种5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物的制备方法中，包括以下步骤：(1)在氩气保护条件下，将通式(Ⅱ)表示的化合物、对甲苯硫酚溶解在干燥的二氯甲烷中，然后在0℃下缓慢滴加三氟化硼乙醚，待反应液自然升至室温并反应完全后，加入三乙胺淬灭反应，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经干燥、过滤、浓缩，得到通式(Ⅲ)；(2)将通式(Ⅲ)表示的化合物溶解在丙酮和水的混合溶液中，在0℃下加入三氯异氰尿酸至反应完全，然后加入乙酸乙酯，经洗涤、干燥、过滤、浓缩后得到通式(Ⅳ)；(3)将通式(Ⅳ)表示的化合物、2-(1-苯乙烯基)苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶溶解在干燥的二氯甲烷中，然后加入二异丙基乙胺，反应液在室温下搅拌反应至完全后，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经洗涤、干燥，过滤、浓缩，得到通式(I)。本专利技术还提供了一种利用5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物制备N4-氧羰基胞嘧啶核苷衍生物的方法，将5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物与N4-氧羰基-5-胞嘧啶衍生物反应，制备得到N4-氧羰基胞嘧啶核苷衍生物；其中，N4-氧羰基-5-胞嘧啶衍生物以通式(Ⅴ)表示，N4-氧羰基胞嘧啶核苷衍生物以通式(VI)表示：通式(V)和通式(VI)中R1酰基，包括但不限于苯甲酰基、乙酰基、乙酰丙酰基、特戊酰基；R2为垸基、环烷基、链烯基、芳垸基或芳基；R3为卤素原子氟或碘，乙烯基，乙炔基或被卤素、垸基、环烷基、芳环垸基或芳杂环基所取代的乙烯基、乙炔基。优选的，在上述一种5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物制备N4-氧羰基胞嘧啶核苷衍生物的方法中，具体包括以下步骤：(1)在氩气保护条件下，将通式(V)表示的化合物悬浮在无水乙腈中，加入N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，在50℃下反应30min，备用；(2)另取一个反应容器，在氩气保护条件下加入5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物、3A分子筛和无水乙腈，在室温条件下搅拌反应30min后加入步骤(1)制备得到的胞嘧啶溶液，继续室温搅拌15min后，在0℃条件下加入N-碘代丁二酰亚胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯，反应液自然升至室温继续反应至完全，加入三乙胺淬灭反应，减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析得到通式(VI)。以及本专利技术还提供了一种利用所述的N4-氧羰基胞嘧啶核苷衍生物制备卡培他滨的方法，所述卡培他滨由N4-氧羰基胞嘧啶核苷衍生物经过甲醇钠水解得到。优选的，在上述一种利用N4-氧羰基胞嘧啶核苷衍生物制备卡培他滨的方法中，包括以下步骤：在氩气保护条件下，将N4-氧羰基胞嘧啶核苷衍生物溶解在甲醇中，然后在-15℃下加入氢氧化钠的水溶液反应至完全，继续加入盐酸调节pH至5-6，减压浓缩得到粗品，粗品用硅胶柱层析得到淡黄色固体，即为卡培他滨。经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本专利技术用作上述反应原料的5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物作为糖基给体可以在催化量的路易斯酸三氟甲磺酸三甲基硅酯和N-碘代丁二酰亚胺的条件下进行活化，避免了传统的使用当量或过量的路易斯酸，反应体系温和，无其它副反应发生，反应高效。具体实施方式下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术所应用的术语"烷基"是指有1～19个碳原子的直链或带支链的垸基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一垸基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五垸基、十六垸基、十七垸基或十九垸基；"环垸基"是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基；"链烯基"是指有3～19个碳原子的未取代或取代的链烯基，烯丙基、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、己烯基、癸烯基、十一碳烯基、十三碳烯基、十五碳烯基、十七碳烯基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构如通式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一种5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物，其特征在于，所述衍生物的结构如通式(I)所示：



通式(I)中R1为酰基，包括但不限于苯甲酰基、乙酰基、乙酰丙酰基、特戊酰基。


2.一种权利要求1所述的5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将通式(Ⅱ)表示的化合物在路易斯酸条件下与对甲苯硫酚发生糖苷化反应，得到通式(Ⅲ)；
(2)将通式(Ⅲ)表示的化合物在三氯异氰尿酸条件下脱硫苷得到通式(Ⅳ)；
(3)将通式(Ⅳ)表示的化合物与2-(1-苯乙烯基)苯甲酸进行缩合反应得到通式(I)；
通式(Ⅱ)、通式(Ⅲ)、通式(Ⅳ)表示的化合物的结构分别如下：



其中，R1为酰基，包括但不限于苯甲酰基、乙酰基、乙酰丙酰基、特戊酰基。


3.根据权利要求2所述的5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯]衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在氩气保护条件下，将通式(Ⅱ)表示的化合物、对甲苯硫酚溶解在干燥的二氯甲烷中，然后在0℃下缓慢滴加三氟化硼乙醚，待反应液自然升至室温并反应完全后，加入三乙胺淬灭反应，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经干燥、过滤、浓缩，得到通式(Ⅲ)；
(2)将通式(Ⅲ)表示的化合物溶解在丙酮和水的混合溶液中，在0℃下加入三氯异氰尿酸至反应完全，然后加入乙酸乙酯，经洗涤、干燥、过滤、浓缩后得到通式(Ⅳ)；
(3)将通式(Ⅳ)表示的化合物、2-(1-苯乙烯基)苯甲酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、4-二甲氨基吡啶溶解在干燥的二氯甲烷中，然后加入二异丙基乙胺，反应液在室温下搅拌反应至完全后，加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经洗涤、干燥，过滤、浓缩，得到通式(I)。


4.一种利用权利要求1所述的5-脱氧-D-呋喃核糖1-[2-(1-苯乙烯基)苯甲酸酯...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖国志，何海清，李朋华，陈子汐，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南;53