一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法，采用该方法制备的盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班，异构体的含量不高于0.5％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.1％；制备得到的药物组合物，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质量稳定，能够保证临床疗效及用药安全。

An intermediate of tirofiban hydrochloride and the preparation method of tirofiban hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法
本专利技术属于医药
，涉及一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法。
技术介绍
盐酸替罗非班(Tirofibanhydrochloride)是第一个非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，对血小板Ⅱb/Ⅲa受体有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，无抗原性，不良反应少。盐酸替罗非班由美国Merck公司研发，并于1998年5月14日获美国食品药品监督管理局批准上市销售，商品名Aggrastat，临床上与肝素合用治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者，以及用于冠脉缺血综合征患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。Merk公司专利CN1050832C公开了盐酸替罗非班的制备方法，L-酪氨酸在BSTFA(二甲基甲硅基-三氟乙酰胺)作用下和丁基磺酰氯反应得到N-丁磺酰基-L-酪氨酸。N-丁磺酰基-L-酪氨酸在碱性条件下和4-吡啶丁基氯缩合制备中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，后者进一步经氢化、盐酸化以及精制等工序完成盐酸替罗非班的制备。中国专利CN100537536C公开了一种盐酸替罗非班专利的制备方法，4-(4-吡啶基)丁基氯2还原反应成4-(4-哌啶基)丁基氯3；将4-(4-哌啶基)丁基氯3“原位”转化为4-(4-哌啶基)丁基碘；4-(4-哌啶基)丁基碘与N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸4在碱性条件下缩合，得到替罗非班5；进一步转化成目标产物盐酸替罗非班1。盐酸替罗非班为不稳定的手性化合物产生手性异构体，制备过程中容易消旋化，产生异构体，尤其是在强碱条件下，可能导致手性中心的消旋化。现有技术中并没有报道能够控制手性异构体含量的盐酸替罗非班的制备方法。
技术实现思路
本专利技术专利技术人研究了盐酸替罗非班的制备工艺，结果显示：制备过程中，酸性、碱性、加热的条件下，替罗非班及替罗非班中间体容易消旋化，产生手性异构体，同时还出乎意料地发现一种能够显著降低异构体含量的替罗非班的制备方法。本专利技术提供了一种盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸2及其制备方法，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸3的含量不高于0.5％，使用本专利技术提供的中间体制备盐酸替罗非班，能够显著降低异构体的含量，其异构体的含量不高于0.5％。盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.5％。进一步的，盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.3％。进一步的，盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.1％。本专利技术另一方面提供了一种异构体含量不高于0.5％的盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备方法。一种盐酸替非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备方法，包括如下步骤：A在有机溶剂中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸5、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐4、催化剂、加入碱溶液，升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应12-14小时；B反应结束后，加入水、有机溶剂，用酸调节pH至5.5-6.5，静置分相，取有机相，减压浓缩得到N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。步骤A中，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，优选二甲亚砜。步骤A中，所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠。步骤A中，所述的4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的1.0-1.5倍当量，优选1.1-1.4倍当量，更优选1.25-1.35倍当量。步骤A中，所述的碱为氢氧化钠，所述的氢氧化钠的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的3.8-5.0倍当量，优选3.9-4.5倍当量，更优选3.9-4.2倍当量。步骤B中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选二氯甲烷、乙酸乙酯。步骤B中，所述的酸选自醋酸、盐酸、硫酸中的一种或几种，优选盐酸。本专利技术所述的当量为摩尔当量。本专利技术的专利技术人意外发现，碱的种类及加入量对中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸的含量具有显著的影响，当步骤A使用的碱为氢氧化钠时，氢氧化钠的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的3.8-5.0倍当量，能够显著降低中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸中异构体杂质的含量，异构体的含量不高于0.5％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.1％。进一步的，采用本专利技术提供的盐酸替非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸制备盐酸替罗非班活性成分，制备得到的盐酸替罗非班活性成分中异构体的含量不高于0.5％。本专利技术另一方面提供了一种盐酸替罗非班活性成分及制备方法，其中盐酸替罗非班异构体N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-D-酪氨酸的含量不高于0.5％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.2％，更优选不高于0.1％。盐酸替罗非班异构体7N-(丁基磺酰基)-O--[4-(4-哌啶基)丁基]-D-酪氨酸本专利技术另一方面提供了一种盐酸替罗非班的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐、催化剂、加入碱溶液，升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应12-14小时；B反应结束后，加入水、有机溶剂，用酸调节pH至5.5-6.5，静置分相，取有机相，减压浓缩得到N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。CN-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸还原生成替罗非班(N-丁磺酰基-O-[4-(4-哌啶基)-丁基]-L-酪氨酸)，还原剂优选氢气、催化剂优选钯碳，溶剂为冰醋酸，反应温度为50.0～60.0℃，氢气压力为0.3～0.8MPa。D替罗非班生成盐酸替罗非班。制备得到盐酸替罗非班异构体含量不高于0.5％。本专利技术制备得到的盐酸替罗非班，异构体N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.5％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.1％。本专利技术进一步提供了一种检测N-丁本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其特征在于，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.5％。/n

【技术特征摘要】
1.盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其特征在于，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.5％。


2.如权利要求1所述的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其特征在于，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.3％。


3.一种权利要求1或2所述的盐酸替非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A在有机溶剂中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐、催化剂、加入碱溶液，升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应12-14小时；
B反应结束后，加入水、有机溶剂，用酸调节pH至5.5-6.5，静置分相，取有机相，减压浓缩得到N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸；
步骤A中，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，优选二甲亚砜；
步骤A中，所述的碱为氢氧化钠，所述的氢氧化钠的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的3.8-5.0倍当量；
步骤A中，所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠；
步骤B中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选二氯甲烷、乙酸乙酯。


4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的3.9-4.5倍当量。


5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的3.9-4.2倍当量。


6.一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A在有机溶剂中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸、4-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘延福，胡增龙，牛劲，齐军彩，汪涛，王晨光，
申请(专利权)人：石药集团恩必普药业有限公司，石药集团欧意药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13