一种奥贝胆酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种奥贝胆酸的制备方法，属于合成化学应用和生物医药技术领域。此方法以6‑亚甲基‑7‑酮基胆石酸为反应物，将其和硝基甲烷共同溶解于极性非质子溶剂中，使用无机碱处理，得到6‑α‑(2‑硝基乙基)‑7‑酮基胆石酸；6‑α‑(2‑硝基乙基)‑7‑酮基胆石酸经过两步还原处理除去硝基，并最终得到目标产物奥贝胆酸。本方法合成路线简单，操作简便，原料简单易得，成本低廉，副反应少，产物纯度高，收率好，便于纯化，非常适合大规模生产。

A method for the preparation of obacholic acid

【技术实现步骤摘要】
一种奥贝胆酸的制备方法
本专利技术属于合成化学应用和生物医药
，具体涉及一种奥贝胆酸的制备方法。
技术介绍
奥贝胆酸(6-α-乙基-鹅去氧胆酸)是一种极具潜力的胆酸类药物，其可以促进胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病，不过目前还未能大规模投入生产应用。奥贝胆酸的普遍合成方法是以7-酮基胆石酸为关键原料，先保护原料分子上的羧基和羟基然后烯醇化制得烯醇硅醚，然后在路易士酸促进下与乙醛发生缩合反应反应。这个方法可行，产物纯度较高，但是需要复杂而且条件苛刻的化学反应条件，反应结果对工艺条件极其敏感，生产过程需要严格的无水反应条件，需要引入保护基和去除保护基的操作，步骤相对冗长，生产中使用大量毒性和危害性比较大的试剂和原料，同时副产大量难以处理的含氟及含硼废液，对环境保护和大规模生产极为不利。中国专利201610394654.6公开了一种奥贝胆酸的合成方法，其合成路线如下，包括如下步骤：(1)鹅去氧胆酸与氧化剂进行氧化反应得到化合物(Ⅱ)，再进行酯化反应制备式III化合物3α-羧基-7酮-5β胆甾烷-24-酸甲酯；(2)用叔丁基二甲基氯硅烷对式III化合物环上的羟基和羰基进行保护得到式IV化合物；(3)式IV化合物与三聚乙醛进行亲电加成反应，然后脱保护后得到式V化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆烷酸-24-甲酯；(4)式V化合物进行催化加氢，最后进行还原和水解反应得到式VI化合物奥贝胆酸，此方法操作简便，条件温和，产率最高为84％，但是所用到的叔丁基二甲基氯硅烷价格较高，提高了成本，另外其产率仍可进一步提升。中国专利申请201910657027.0公开了一种奥贝胆酸的合成方法，其合成路线如下，包括以下步骤：(1)取6亚乙基-7-酮基胆石酸，溶解于有机溶剂中，超声并进行真空脱气，氩气置换，加入硫亲核试剂R1SH，搅拌反应，得到中间体1；(2)取中间体1，溶于溶剂中，加入RaneyNi进行还原脱硫反应，过滤，将过滤得到的滤液加入水中，并调节至酸性，搅拌，析出固体，为中间体2A；(3)将中间体2A进行异构化反应，得到中间体2；(4)将中间体2还原，得到终产物奥贝胆酸，此方法避免了危险的催化氢化反应，具有反应条件温和，操作简单、成本低廉等优点。不过合成路线长，步骤相对复杂。有鉴于此，本专利技术提供一种奥贝胆酸的制备方法，此方法不需要保护任何官能团，也不需要特殊的反应条件，合成路线简单，操作简便，同时原料简单易得，成本低廉，副反应少，产物纯度高，收率好，便于纯化，非常适合大规模生产。
技术实现思路
为解决以上技术问题，本专利技术提供一种奥贝胆酸的制备方法，以6-亚甲基-7-酮基胆石酸作为反应物，其和硝基甲烷共同溶解于极性非质子溶剂中，使用无机碱处理，得到6-α-(2-硝基乙基)-7-酮基胆石酸。再经过两步还原处理除去硝基，并最终得到目标产物奥贝胆酸。具有制备简单、成本低、纯度高、收率好等优点。为实现以上专利技术目的，本专利技术提供的以下技术方案：一种奥贝胆酸的制备方法，包括以下步骤：(1)6-亚甲基-7-酮基胆石酸和硝基甲烷溶于溶剂中，碱处理，得化合物3；(2)化合物3分别发生还原脱硝基反应、7-羰基还原为7-α-羟基的反应，得到奥贝胆酸，其中，步骤(1)中，所述溶剂为极性非质子溶剂，优选为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈、硝基甲烷中的一种或多种，硝基甲烷过量时可以用自身作为溶剂。步骤(1)中，所述碱为强无机碱，优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化钡、氧化钠、氧化钾中的一种或多种，进一步优选为氢氧化钾、氢氧化铯中的一种或多种，再进一步优选为氢氧化钾。碱的含水量越低越好，最好使用不带结晶水的无机碱，以避免水引起的副反应，因为水对7-位羰基的加成形成偕二醇在此条件下非常容易发生。步骤(1)中，所述碱和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为2-10：1，优选为2.5-5：1，进一步优选为3.2：1。步骤(1)中，不使用硝基甲烷自身作溶剂时，硝基甲烷和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为1-10：1，优选为5-6：1；使用过量的硝基甲烷自身作为溶剂或者混合溶剂的组成部分时，硝基甲烷和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为20-100：1，优选为55-60：1。步骤(1)的反应温度为0℃-150℃，依据所用的碱种类不同，最佳反应温度稍有不同，本专利技术证明，使用的碱为氢氧化钾或氢氧化铯以及反应温度为20℃-70℃，优选为45℃时反应效果达到最佳。步骤(1)的反应过程可以使用高效液相色谱(HPLC)或者薄层色谱法(TLC)进行跟踪，检测到作为原料的2完全消失时即可停止反应。步骤(1)和步骤(2)之间还包括以下步骤：将步骤(1)所得的混合物溶解于水中，调整体系的pH值为酸性之后，使化合物3以固体形式析出，过滤干燥后可以投入步骤(2)反应。步骤(2)中，所述的还原脱硝基反应可以采用以下a、b、c方法中的任意一种实现：a、化合物3在甲醇、乙醇等低级醇中升温进行酯化反应，滴入痕量的酸催化剂进行酯化，酯化完成之后，蒸出过量的低级醇，得到化合物3的酯，化合物3的酯溶解于溶剂中，使用还原剂为氢源，加入自由基引发剂，在60℃-150℃下进行还原反应，还原硝基乙基为乙基，TLC或者HPLC跟踪反应，反应完成得脱硝基产物。所用的低级醇可以是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等各种常见的低级醇中的一种或多种，低级醇的用量大大超过理论量，以其自身作为溶剂使用。所用的酸催化剂，可以是硫酸、盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等常见的无机酸或有机酸，也可以是乙酰氯、苯甲酰氯、苯磺酰氯、氯化亚砜等遇低级醇能释放出无水酸的试剂，酸催化剂的用量为底物重量的0.01％-5％。所述酯化的温度在室温至低级醇的回流温度之间，一般选择在醇中回流的温度，酯化完成之后，蒸馏出过量的醇溶剂，剩余的残余物无需进一步纯化即可以投入还原反应。还原脱硝基反应的溶剂为非极性或弱极性溶剂、常用的醚类、醇类、酯类、腈类溶剂中的一种或多种，优选为非极性或弱极性溶剂中的一种或多种，进一步优选为甲苯、二甲苯、均三甲苯、苯甲醚中的一种或多种。还原脱硝基反应所使用的还原剂为硅烷或者锡烷类还原剂，优选为三丁基锡氢、三乙基锡氢、三乙基硅氢。还原剂与化合物3的摩尔比为1-20：1，优选为5-20:1。所述自由基引发剂为遇热分解产生自由基的试剂优选为偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰中的一种或多种。自由基引发剂与化合物3的摩尔比为1-20：1，优选为5-20:1。所述还原脱硝基反应的反应温度优选为90℃-120℃。反应结束之后，向反应体系内加入过量的氢氧化钠水溶液，在回流温度下加热搅拌，将脱硝基的产物酯基水解，提取到水相，然后冷却静置分层，有机层弃去，水层调整pH值为弱酸性，脱硝基的产物以固体形式析出。b、化合物3溶解于溶剂中，加入pH值调节缓剂，调整体系pH值为弱碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/n(1)将6-亚甲基-7-酮基胆石酸和硝基甲烷溶于溶剂中，进行碱处理，得化合物3；/n(2)化合物3分别发生还原脱硝基反应、7-羰基还原为7-α-羟基的反应，得到奥贝胆酸，/n

【技术特征摘要】
1.一种奥贝胆酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将6-亚甲基-7-酮基胆石酸和硝基甲烷溶于溶剂中，进行碱处理，得化合物3；
(2)化合物3分别发生还原脱硝基反应、7-羰基还原为7-α-羟基的反应，得到奥贝胆酸，





2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，溶剂为极性非质子溶剂。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈、硝基甲烷中的一种或多种。


4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，碱处理所用的碱为强无机碱。


5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，碱处理时碱和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为2-10：1。


6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，硝基甲烷和6-亚甲基-7-酮基胆石酸的摩尔比为1-10：1。


7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度为0℃-150℃。


8.根据权利要求1所述的制备方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧松，张和平，郭然，梁待亮，吕巧莉，单宇哲，阮宇峰，杨琳，
申请(专利权)人：中山百灵生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44