一种盐酸金刚烷胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及有机合成，具体涉及一种盐酸金刚烷胺的合成方法。该方法主要采用的技术路线为：在酸介质下金刚烷与乙腈发生Ritter反应，再经过水解纯化得到盐酸金刚烷胺纯品。与现有技术相比，本发明专利技术中，通过采用特殊的工艺及组分，一方面制备得到了较高产率的盐酸金刚烷胺，能够用于制备药物，有治疗和预防病毒性感染的作用，具有重要的临床价值和市场价值；另一方面，利用多种组分之间的相互协同作用，有效改善了盐酸金刚烷胺的合成工艺，绿色环保，溶剂均可回收，显著减少了废气的产生，有效解决了传统工艺在盐酸金刚烷胺合成过程中对环境污染问题，废水量大大少于以往的技术路线，具有较好的工业化应用潜力。

A synthetic method of amantadine salt

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸金刚烷胺的合成方法
本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种盐酸金刚烷胺的合成方法。
技术介绍
盐酸金刚烷胺是一种对称的三环状胺，可以抑制病毒穿入宿主细胞，并影响病毒的脱壳，抑制其繁殖，有治疗和预防病毒性感染的作用。盐酸金刚烷胺抗病毒谱较窄，主要是用于亚洲A型流感的预防。药物对震颤麻痹有明显疗效，缓解震颤、僵直效果好，起效快用药后48h作用明显。鉴于此，盐酸金刚烷胺的合成方法研究一直受到广泛关注。关于盐酸金刚烷胺的合成方法，备受关注的文献报道的合成路线主要有以下四种途径：(1)以金刚烷为起始原料，先与卤素进行反应生成卤代金刚烷，然后再与胺化试剂进行胺化反应得到金刚烷胺(兰州大学化学系.金刚烷胺盐酸盐的合成.医药工业,1973,4(6):14.)，如式(1-1)所示；(2)以金刚烷为起始原料，先进行硝化反应生成1-硝基金刚烷，再还原得到金刚烷胺(Park,KK；OH,CH；Sim,WJ.J.Org.Chem,1995,60,6202.)，如式(1-2)所示；(3)以金刚烷为起始原料，通过硝酸硫酸体系的氧化反应合成金刚烷醇硝酸酯，再胺化得到金刚烷胺(牛亚慧,石磊,兰作平等.金刚烷胺类衍生物的研究进展.医学技,2016,40,59.)，如式(1-3)所示；(4)以金刚烷为原料，通过发烟硫酸氧化，乙腈胺化得金刚烷乙酰胺，再经水解得金刚烷胺，与盐酸反应得盐酸金刚烷胺(何建勋,王宏博,周后元等.盐酸金刚烷胺的合成.化学药物与合成技术,2013,01)，如式(1-4)所示。目前工业上主要采用1-1式路线，但此路线制备1-溴代金刚烷需大量使用溴素，溴素对设备腐蚀严重，环境污染很大，且过量的溴素回收困难，需要使用大量的还原剂淬灭反应，相应地产生大量废盐和废水。由溴代金刚烷胺化合成金刚烷胺的工艺，常用尿素作为胺化试剂(邵桂真,杨梅,吴春丽.化工中间体,2009,(7):55.)。该法中，尿素虽然价格低廉，但用量需大大过量，在胺化反应时反应温度较高且反应会突然急速升温存在一定安全隐患，且高温反应中，尿素因缩合成异氰酸、三聚氰酸及三聚氰酸一酰胺等有机废物而难以回收，废水废渣处理成本较高。若采用文献报道的路线1-2，1-3，1-4，该类反应使用了发烟硫酸、浓硝酸或者二者混合物当溶剂及氧化剂，反应过程中会产生大量的酸性废气(NOX，SO2等)，且浓硫酸和硝酸不能回收利用。同时，该反应在后处理过程中需要加入大量水稀释，废水量严重，因此限制其工业化应用。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术第一个方面提供了一种盐酸金刚烷胺的合成方法，包括以下步骤：1)、在反应釜中加入金刚烷、溶剂Ⅰ和引发剂，并通入氧化剂气体，在30～100℃下，反应1～3h；2)、在步骤1)中加入腈类化合物，反应1～10h，反应结束后，回收溶剂Ⅰ，得到沉在釜底的固体A；3)、将步骤2)所得固体A用第一质量份水打浆洗涤，过滤，即得乙酰金刚烷胺；4)、将步骤3)所得乙酰金刚烷胺置于高压釜中，用溶剂Ⅱ溶解，再加入碱性物质和第二质量份水，升温至100～200℃，反应5～10h，反应结束后，回收溶剂Ⅱ，得到沉在釜底的固体B；5)、加第一质量份水打浆洗涤固体B，过滤，得到固体C；6)、将步骤5)所得固体C溶于卤代烷烃中，再加入盐酸，加热至40～60℃，反应0.1～1h；7)、对步骤6)所得产物进行后处理，即得产物盐酸金刚烷胺。作为本专利技术一种优选的技术方案，以金刚烷的质量份数为1作为基准物，各组分的质量份如下：溶剂Ⅰ5～15份、引发剂0.001～0.03份、腈类化合物0.1～1份、溶剂Ⅱ1～2份、碱性物质0.2～0.8份、卤代烷烃7～13份、盐酸0.1～1份、水2.1～9份。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述的溶剂Ⅰ选自含氟但不含硫、含硫但不含氟、同时含氟和硫、不含氟且不含硫的酸性溶剂中的任意一种或其组合。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述的溶剂Ⅰ为碳原子数为1～3的酸性溶剂。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述的溶剂Ⅰ选自甲酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的任意一种或其组合。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述的引发剂选自硝酸、硝酸钠、亚硝酸钠、有机亚胺、钴盐中的任意一种或其组合。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述的氧化剂气体选自空气、氧气、臭氧中的任意一种或其组合。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述的氧化剂气体为空气和/或氧气。作为本专利技术一种优选的技术方案，所述第一重量份水和第二质量份水的质量比为(2～12)：1。本专利技术第二个方面提供了一种盐酸金刚烷胺，其由上述制备方法制备得到。有益效果：本专利技术中，利用多种组分之间的相互协同作用，有效改善了盐酸金刚烷胺的合成工艺，在酸介质下金刚烷与乙腈发生Ritter反应，再经过水解纯化得到盐酸金刚烷胺纯品。绿色环保，溶剂均可回收，显著减少了废气的产生，有效解决了传统工艺在盐酸金刚烷胺合成过程中对环境污染问题，废水量大大少于以往的技术路线，具有较好的工业化应用潜力。此外，金刚烷转化率高达98％以上，乙酰金刚烷胺选择性为80～95％。附图说明图1为本专利技术制备的盐酸金刚烷胺的1H-NMR谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术提供技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，并非对其保护范围的限制。除非另有限定，本文使用的所有技术以及科学术语具有与本专利技术所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。当存在矛盾时，以本说明书中的定义为准。本专利技术中的词语“优选的”、“更优选的”、“最优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本专利技术实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本专利技术的范围之外。单数形式包括复数讨论对象，除非上下文中另外清楚地指明。“任选的”或者“任意一种”是指其后描述的事项或事件可以发生或不发生，而且该描述包括事件发生的情形和事件不发生的情形。测试参数本专利技术所述1H-NMR谱图在Bruker400M核磁共振仪上采集，DMSO-d6作为溶剂。为了解决上述问题，本专利技术第一个方面提供了一种盐酸金刚烷胺的合成方法，包括以下步骤：1)、在反应釜中加入金刚烷、溶剂Ⅰ和引发剂，并通入氧化剂气体，在30～100℃下，反应1～3h；2)、在步骤1)中加入腈类化合物，反应1～10h，反应结束后，回收溶剂Ⅰ，得到沉在釜底的固体A；3)、将步骤2)所得固体A用第一质量份水打浆洗涤，过滤，即得乙酰金刚烷胺；4)、将步骤3)所得乙酰金刚烷胺置于高压釜中，用溶剂Ⅱ溶解，再加入碱性物质和第二质量份水，升温至100～200℃，反应5～10h，反应结束后，回收溶剂Ⅱ，得到沉在釜底的固体B；5)、加第一质量份水打浆洗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸金刚烷胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：/n1)、在反应釜中加入金刚烷、溶剂Ⅰ和引发剂，并通入氧化剂气体，在30～100℃下，反应1～3h；/n2)、在步骤1)中加入腈类化合物，反应1～10h，反应结束后，回收溶剂Ⅰ，得到沉在釜底的固体A；/n3)、将步骤2)所得固体A用第一质量份水打浆洗涤，过滤，即得乙酰金刚烷胺；/n4)、将步骤3)所得乙酰金刚烷胺置于高压釜中，用溶剂Ⅱ溶解，再加入碱性物质和第二质量份水，升温至100～200℃，反应5～10h，反应结束后，回收溶剂Ⅱ，得到沉在釜底的固体B；/n5)、加第一质量份水打浆洗涤固体B，过滤，得到固体C；/n6)、将步骤5)所得固体C溶于卤代烷烃中，再加入盐酸，加热至40～60℃，反应0.1～1h；/n7)、对步骤6)所得产物进行后处理，即得产物盐酸金刚烷胺。/n

【技术特征摘要】
1.一种盐酸金刚烷胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)、在反应釜中加入金刚烷、溶剂Ⅰ和引发剂，并通入氧化剂气体，在30～100℃下，反应1～3h；
2)、在步骤1)中加入腈类化合物，反应1～10h，反应结束后，回收溶剂Ⅰ，得到沉在釜底的固体A；
3)、将步骤2)所得固体A用第一质量份水打浆洗涤，过滤，即得乙酰金刚烷胺；
4)、将步骤3)所得乙酰金刚烷胺置于高压釜中，用溶剂Ⅱ溶解，再加入碱性物质和第二质量份水，升温至100～200℃，反应5～10h，反应结束后，回收溶剂Ⅱ，得到沉在釜底的固体B；
5)、加第一质量份水打浆洗涤固体B，过滤，得到固体C；
6)、将步骤5)所得固体C溶于卤代烷烃中，再加入盐酸，加热至40～60℃，反应0.1～1h；
7)、对步骤6)所得产物进行后处理，即得产物盐酸金刚烷胺。


2.根据权利要求1所述的盐酸金刚烷胺的合成方法，其特征在于，以金刚烷的质量份数为1作为基准物，各组分的质量份如下：溶剂Ⅰ5～15份、引发剂0.001～0.03份、腈类化合物0.1～1份、溶剂Ⅱ1～2份、碱性物质0.2～0.8份、卤代烷烃7～13份、盐酸0.1～1份、水2.1～9份。


3.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄志健，梁学文，陈子涛，
申请(专利权)人：广东仁康达材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44