一种氯替泼诺中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，本发明专利技术以廉价易得的11α‑羟‑ADD为起始原料，经过脱水，格氏，水解，氧化，溴羟和还原得到17β羧酸(化合物VII)。本发明专利技术起始原料易得，收率高，纯度好，工艺稳定。

Synthesis of intermediates of chlorteprenol

【技术实现步骤摘要】
一种氯替泼诺中间体的合成方法
本专利技术涉及甾体药物中间体的制备方法，具体是涉及一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法。
技术介绍
依碳酸氯替泼诺(LoteprednolEtabonate，LE)是一种用于治疗眼部炎症的甾体药物，它可以适用于治疗眼睑和球结膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前节的炎症等对皮质类固醇敏感性的炎症，也适用于治疗各种眼部手术后的术后炎症。氯替泼诺还可以与妥布霉素制备复方制剂。氯替泼诺混悬滴眼液最早由美国PharmosCorp公司研制成功，并于1997年首次在美国获准上市，2011年在中国上市。依碳氯替泼诺原料药的合成过程中都是以17β羧酸作为重要中间体。目前文献报道的17β羧酸的合成方法均是利用泼尼松龙为原料。泼尼松龙的21位为羟基结构，因此由泼尼松龙需通过氧化反应才能得到17β羧酸。这种合成方法存在原料成本过高的缺点。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种新的，原料低廉的17β羧酸的制备方法。本专利技术的技术方案是：一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，由11α-羟-ADD(化合物I)经过脱水，格氏，水解，氧化，溴羟和还原制得，包括以下步骤(1)脱水反应：化合物I在有机溶剂中与脱水剂反应得到化合物II；(2)格氏反应：化合物II在有机溶剂中与二甲基异丙氧基硅烷甲基氯化镁反应，得到化合物III；(3)水解反应：化合物III在有机溶剂中，在碱性试剂和络合剂存在下，与双氧水溶液反应得到化合物IV；(4)氧化反应：化合物IV加入有机溶剂中，与铬酸溶液，反应得到化合物V；(5)溴羟反应：化合物V加入有机溶剂中，在酸性催化剂存在下，与溴化试剂反应，反应得到化合物VI；(6)还原反应：化合物VI在有机溶剂中与还原剂反应，得到化合物VII。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，脱水反应中所述有机溶剂选自二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，甲基四氢呋喃中的一种或多种，优选二氯甲烷。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，脱水反应中所述脱水剂选自磷酸、五氧化二磷中的一种或多种；优选磷酸；所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，格氏反应的温度选自-10～20℃，优选0～5℃。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，所述格氏反应有机溶剂包括四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚的一种或多种，有机溶剂和化合物II的体积/重量比为5～20ml/g；所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，格氏反应的二甲基异丙氧基硅烷甲基氯化镁与化合物II的摩尔比为1.0～2.0:1。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，水解反应的反应温度为10～30℃；优选20～30℃。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，水解反应的双氧水浓度为10％～50％，优选30％。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，水解反应的有机溶剂选自THF，2-甲基四氢呋喃，乙腈，二氯甲烷和甲醇混合溶解；双氧水溶液和化合物III的体积/重量比为1～3：1ml/g。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，水解反应的碱性试剂选自KHCO3，NaHCO3，K2CO3中的一种或两种。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，水解反应的络合剂选自KF和NaF中的一种或两种。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，氧化反应的有机溶剂包括碳原子数小于6酮类，优选丙酮。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，氧化反应中的铬酸和化合物IV的体积/重量比20～40：1ml/g。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，氧化反应温度在-10～35℃，优选-5～5℃。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，溴羟反应中：所述的酸性催化剂选自有机酸或无机酸中的一种或多种，所述的溴化试剂选自二溴氰基乙酰胺、二溴氰基丙酰胺、二溴海因、N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰胺或N-溴代琥珀酰亚胺中的一种或多种。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，溴羟反应中：所述的酸性催化剂选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、高氯酸、甲酸或乙酸中的一种或多种；所述的溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，溴羟反应的有机溶剂包括碳原子数小于6酮类，优选丙酮；有机溶剂和化合物V的体积/重量比2～4:1ml/g。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，溴羟反应的溴化试剂和化合物IV的重量比为0.4～1:1。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，所述还原反应的有机溶剂包括碳原子数小于6的脂肪醇类，优选乙醇。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，所述还原剂选自二价铬盐、三价铬盐、氢化三丁基锡、铁粉、锌粉、镍粉、锡粉中的一种或多种；优选：所述还原剂为三价铬盐和锌粉。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，所述还原反应还原剂和化合物VI的重量比为1～3：1。所述一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，所述脱水反应的温度选自0～60℃，所述溴羟反应的温度选自-20～30℃，还原反应的温度选自0～40℃。本专利技术具有的优点和积极效果是：本专利技术以廉价易得的11α-羟-ADD为起始原料，经过脱水，格氏，水解，氧化，溴羟和还原得到17β羧酸(化合物VII)。本专利技术起始原料易得，收率高，纯度好，工艺稳定。具体实施方式下面将通过实施例对本专利技术作进一步的描述，这些描述并不是对本
技术实现思路
作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本专利技术的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1：化合物II的合成实施例1-1在氮气保护下，向反应瓶中加入15g11α羟-ADD(化合物I)、100ml二氯甲烷，2ml醋酐，控制温度在0～5℃滴入10ml磷酸，保温搅拌5小时后，稀释到10％碳酸氢钠水溶液中和，搅拌30分钟，过滤，干燥得13.6g黄色固体，摩尔收率96.5％，HPLC纯度93％。实施例1-2在氮气保护下，向反应瓶中加入100ml四氢呋喃，5g五氧化二磷，控制温度在0～5℃加入15g11α羟－ADD(化合物I)，保温搅拌5小时后，稀释到10％碳酸氢钠水溶液中和，搅拌30分钟，过滤，干燥得13.1g化合物II，摩尔收率92.9％，HPLC纯度95％。实施例2：化合物III的合成实施例2-1二甲基异丙氧基硅烷甲基氯化镁的制备：氮气保护下，向干燥的反应瓶中加入少量的二甲基异丙氧基氯甲基硅烷的THF溶液，加入2.4g镁屑和2滴1，2-二溴乙烷，待气泡生成后加入含有17ml二甲基异丙氧基氯甲基硅烷的THF溶液100ml，50～60度保温反应1小时，备用。在氮气保护下，向反应瓶中加入10g化合物II，四氢呋喃100ml，降温至0～5℃，滴入50ml二甲基异丙氧基硅烷甲基氯化镁，搅拌，控制温度在0～10℃反应1小时，反应完全后，将反应液降温至-5～0℃，加入10％NH4Cl10ml淬灭，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯，分出有机相，水洗，有本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于：由11α-羟-ADD(化合物I)经过脱水，格氏，水解，氧化，溴羟和还原制得，包括以下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于：由11α-羟-ADD(化合物I)经过脱水，格氏，水解，氧化，溴羟和还原制得，包括以下步骤：



(1)脱水反应：化合物I在有机溶剂中与脱水剂反应得到化合物II；
(2)格氏反应：化合物II在有机溶剂中与二甲基异丙氧基硅烷甲基氯化镁反应，得到化合物III；
(3)水解反应：化合物III在有机溶剂中，在碱性试剂和络合剂存在下，与双氧水溶液反应得到化合物IV；
(4)氧化反应：化合物IV加入有机溶剂中，与铬酸溶液反应得到化合物V；
(5)溴羟反应：化合物V加入有机溶剂中，在酸性催化剂存在下，与溴化试剂反应，反应得到化合物VI；
(6)还原反应：化合物VI在有机溶剂中与还原剂反应，得到化合物VII。


2.根据权利要求1所述的一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于：脱水反应中所述脱水剂选自磷酸、五氧化二磷中的一种或多种。


3.根据权利要求1所述的一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于：格氏反应的二甲基异丙氧基硅烷甲基氯化镁与化合物II的摩尔比为1.0～2.0:1。


4.根据权利要求1所述的一种依碳氯替泼诺中间体的制备方法，其特征在于：所述格氏反应的温度选自-10～20℃。
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李蕾，李志万，
申请(专利权)人：天津药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12