一种具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开一种具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂及其制备方法和应用，属于光动力药物或光敏剂制备领域。该类光敏剂的结构式如式(I)所示。该类光敏剂结构明确，表现出高效的单线态氧产率；作为光动力治疗所使用的光敏剂具有制备工艺简单、安全环保、成像效果好等特点。以疏水性酞菁钆为例：通过MRI、光声以及光热成像等能快速识别检测恶性肿瘤并富集在该区域。本发明专利技术可实现无损伤、实时动态检测肿瘤病灶部位成像，进行多模态引导的同步诊断及多种联合方式的治疗，具有广阔的医学应用前景。此外，该光敏剂还可对组织和活体进行癌症诊断的多模态成像检测，从而达到对癌症进行治疗的同时进行诊断的目的。

A gadolinium phthalocyanine photosensitizer with multimodal image navigation function and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂及其制备方法和应用
本专利技术属于光动力药物或光敏剂制备领域，特别涉及一种酞菁钆类光敏剂及其制备方法，该酞菁钆类光敏剂可活体光声成像、光热成像及核磁共振成像，可作为多模态探针应用，属于有机功能材料领域。
技术介绍
酞菁化合物是一类重要的功能材料，通过不同的结构修饰可以发展为不同用途的功能材料。在酞菁环上引入合适取代基和中心离子，便有可能开发为氧化催化剂、脱硫催化剂、非线性光学材料、光敏药物、液晶材料、光记录材料或光导材料[TaoL,FuxiG,Opticalrecordingbehavioroftetra-neopentoxyphthalocyaninezincLangmuir-Blodgettfilm.AppliedOptics,1994,33(17):3760]。酞菁化合物作为光敏剂在光动力治疗(PhotodynamicTherapy)中应用前景引人瞩目。[SamuelG.AwuahandYoungjaeYou.RSCAdv.2012,2,11169–11183.]。光动力治疗是近些年发展起来的一种新兴的癌症治疗手段。它利用无毒性的光敏物质，待其进入肿瘤组织后用特定的波长的光照激发，在肿瘤内部产生破坏以达到治疗癌症的目的。在光动力治疗过程中，首先将特定的光敏剂以静脉注射、腹腔注射或局部注射的方式引入体内。使用与光敏剂吸收波长相对应的近红外激光对肿瘤部位进行照射，被激发的光敏剂将能量转移给氧，产生单线态氧，破坏肿瘤的脉管系统或直接导致肿瘤细胞的凋亡和坏死，从而达到治疗的目的。与传统治疗手段相比较，光动力治疗具有明显的优势：选择性的对肿瘤造成损伤，对正常组织伤害小；手术造成创伤小；光敏剂对人体无特殊毒性，且不会再体内积累，可以反复治疗；光敏剂与其他药物没有相互作用，可以与其他疗法同时使用。具体而言，光动力治疗包含三个基本要素：分子氧，光敏剂，和特定波长的光源。三个要素中每一个要素单独存在是均没有毒性，而当三者协同作用时，激发的光敏剂在照射后将能量转移到组织周围的氧气中可以产生高细胞毒性的活性氧(ReactiveOxygenSpecies，ROS)，其可用于诱导细胞凋亡和坏死。[(a)Yizhongshen,AdamJ.Shuhendler,DejuYe,Jing-JuanXuandHong-YuanChen，Chem.Soc.Rev.,2016,45,6725.(b)高源，乔光明，李娜，等。光敏剂在癌症诊断和治疗中的研究进展，分析化学，2011，39(12)：1926-1931.]。在光动力治疗过程中，光敏剂扮演着关键的角色，光动力疗效取决于光敏剂的优劣。它能够被光照射激发，并将能量传递给氧，形成能够对细胞造成伤害的活性氧。因此，光敏剂的物理化学性质和进入人体后的分布直接影响光动力治疗的效果。在光动力治疗过程中，单线态氧产率是影响其效果的最直接因素。因此制备合成一种酞菁类高效光敏剂具有重要意义。
技术实现思路
为了克服现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂。本专利技术的另一目的在于提供上述具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂的制备方法。具体的，本专利技术提供三种具有不同亲疏水性取代基的酞菁钆类光敏剂的制备方法。本专利技术的再一目的在于提供上述具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂的应用。本专利技术的酞菁钆类光敏剂适用于癌症诊断的多模态成像：核磁成像(MRI)，光热成像与光声成像的联合成像。本专利技术的目的通过下述技术方案实现：一种具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂，是中心离子为钆的酞菁化合物，其结构式如式(I)所示。酞菁，英文名称为phthalocyanine，是四苯并四氮杂卟啉的简称。所述的具有多模态影像导航功能的酞菁钆类的结构特点是：中心为钆离子，取代基可以是疏水性或亲水性的取代基团。根据本专利技术，优选的，式(I)中，R＝H、C(CH3)3或OCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2，分别代表无支链酞菁钆、疏水性酞菁钆和亲水性酞菁钆。根据本专利技术，上述式(I)所示的酞菁钆类光敏剂的制备方法，包括如下步骤：本专利技术所提供的三种多模态影像导航的酞菁钆类光敏剂的合成步骤如图1所示，具体如下：A.无支链酞菁钆R＝H的合成步骤：(1)在保护性气体氛围下，将金属锂加入有机溶剂A中，搅拌后加入原料邻苯二甲腈；随后将溶液加热至回流，反应；待反应结束后，减压除去部分有机溶剂，将剩余的蓝色糊状物倒入乙酸/丙酮中，搅拌过夜；将混合物旋蒸后，在甲醇中进行沉淀，过滤并用甲醇冲洗；浓缩有机相，经柱层析分离纯化，即可得无金属酞菁原料H2Pc(a)。(2)在保护性气体氛围下，将上述所得的产物H2Pc(a)作为反应物，与钆盐在有机溶剂B中进行反应，加热至回流过夜；反应结束后除去有机溶剂，得到蓝绿色固体酞菁钆光敏剂。B.疏水性酞菁钆R＝C(CH3)3的合成步骤：(1)在保护性气体氛围下，将金属锂加入有机溶剂A中，搅拌后加入原料4-叔丁基邻苯二甲腈；随后将溶液加热回流，反应；待反应结束后，减压除去部分有机溶剂，将剩余的蓝色糊状物倒入乙酸/丙酮中，搅拌过夜；将混合物旋蒸后，在甲醇中进行沉淀，过滤并用甲醇冲洗；浓缩有机相，经柱层析分离纯化，即可得无金属酞菁原料H2Pc(b)。(2)在保护性气体氛围下，将上述所得的产物H2Pc(b)作为反应物，与钆盐在有机溶剂B中进行反应，加热至回流过夜；反应过程中通过薄层色谱进行点板监测，待出现蓝绿色点且极性大于原料即为产物；反应结束后除去有机溶剂，经硅胶柱分离纯化得到疏水性酞菁钆光敏剂。C.亲水性酞菁钆R＝OCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2的合成步骤：(1)在保护性气体氛围下，以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，在碱性条件下溶于有机溶剂中，与HOCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2反应，萃取，干燥，蒸发溶剂后重结晶，制备如下式(a)所示的邻苯二甲腈类化合物，即4-取代-二氰基苯；其中，R＝OCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2；(2)在保护性气体氛围下，将式(a)所述邻苯二甲腈类化合物和金属锂或DBU加入到有机溶剂a中，加热反应；将反应混合物冷却至室温后，加入正己烷并混合后，将沉淀物过滤出并用乙醚洗涤；将粗产物通过柱层析分离纯化，干燥得到绿色固体亲水性无金属酞菁原料H2Pc(c)。其中，R＝OCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2；(3)在保护性气体氛围下，将所得产物H2Pc(c)作为反应物，与钆盐在有机溶剂b中反应，加热回流过夜；待反应冷却至室温后，将混合产物逐滴加入冰乙醚中，将沉淀物过滤并进行水、乙醇洗涤后将进行干燥；将粗产物通过柱层析分离纯化，干燥得到绿色亲水性酞菁钆类光敏剂。根据本专利技术的方法，优选的，方案A步骤(1)中所述的有机溶剂A为正辛醇。优选为无水正辛醇，使用氢化钙进行溶剂除水。根据本本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂，其特征在于：所述的光敏剂是中心离子为钆的酞菁化合物，其结构式如式(I)所示，取代基R是疏水性或亲水性的取代基团；/n

【技术特征摘要】
1.一种具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂，其特征在于：所述的光敏剂是中心离子为钆的酞菁化合物，其结构式如式(I)所示，取代基R是疏水性或亲水性的取代基团；





2.根据权利要求1所述的具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂，其特征在于：
式(I)中，R＝H、C(CH3)3或OCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2，分别代表无支链酞菁钆、疏水性酞菁钆和亲水性酞菁钆。


3.权利要求2所述的具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A.无支链酞菁钆R＝H的合成步骤：



(1)在保护性气体氛围下，将金属锂加入有机溶剂A中，搅拌后加入原料邻苯二甲腈；随后将溶液加热至回流，反应；待反应结束后，减压除去部分有机溶剂，将剩余的蓝色糊状物倒入乙酸/丙酮中，搅拌过夜；将混合物旋蒸后，在甲醇中进行沉淀，过滤并用甲醇冲洗；浓缩有机相，经柱层析分离纯化，即可得无金属酞菁原料H2Pc(a)；



(2)在保护性气体氛围下，将上述所得的产物H2Pc(a)作为反应物，与钆盐在有机溶剂B中进行反应，加热至回流过夜；反应结束后除去有机溶剂，得到蓝绿色固体酞菁钆光敏剂；
B.疏水性酞菁钆R＝C(CH3)3的合成步骤：



(1)在保护性气体氛围下，将金属锂加入有机溶剂A中，搅拌后加入原料4-叔丁基邻苯二甲腈；随后将溶液加热回流，反应；待反应结束后，减压除去部分有机溶剂，将剩余的蓝色糊状物倒入乙酸/丙酮中，搅拌过夜；将混合物旋蒸后，在甲醇中进行沉淀，过滤并用甲醇冲洗；浓缩有机相，经柱层析分离纯化，即可得无金属酞菁原料H2Pc(b)；



(2)在保护性气体氛围下，将上述所得的产物H2Pc(b)作为反应物，与钆盐在有机溶剂B中进行反应，加热至回流过夜；反应过程中通过薄层色谱进行点板监测，待出现蓝绿色点且极性大于原料即为产物；反应结束后除去有机溶剂，经硅胶柱分离纯化得到疏水性酞菁钆光敏剂；
C.亲水性酞菁钆R＝OCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2的合成步骤：
(1)在保护性气体氛围下，以4-硝基邻苯二甲腈为起始原料，在碱性条件下溶于有机溶剂中，与HOCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2反应，萃取，干燥，蒸发溶剂后重结晶，制备如下式(a)所示的邻苯二甲腈类化合物，即4-取代-二氰基苯；



其中，R＝OCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2；
(2)在保护性气体氛围下，将式(a)所述邻苯二甲腈类化合物和金属锂或DBU加入到有机溶剂a中，加热反应；将反应混合物冷却至室温后，加入正己烷并混合后，将沉淀物过滤出并用乙醚洗涤；将粗产物通过柱层析分离纯化，干燥得到绿色固体亲水性无金属酞菁原料H2Pc(c)；



其中，R＝OCH2CH2OCH2CH2N(CH3)2；
(3)在保护性气体氛围下，将所得产物H2Pc(c)作为反应物，与钆盐在有机溶剂b中反应，加热回流过夜；待反应冷却至室温后，将混合产物逐滴加入冰乙醚中，将沉淀物过滤并进行水、乙醇洗涤后将进行干燥；将粗产物通过柱层析分离纯化，干燥得到绿色亲水性酞菁钆类光敏剂。


4.根据权利要求3所述的具有多模态影像导航功能的酞菁钆类光敏剂的制备方法，其特征在于：
方案A步骤(1)中所述的有机溶剂A为正辛醇；
方案A步骤(1)中所述的反应温度为180℃；
方案A步骤(1)中所述的邻苯二甲腈和金属锂摩尔比为1：(1～1.5)；
方案A步骤(1)中所述的回流的反应时间为3～5h；
方案A步骤(1)中每毫摩尔反应物邻苯二甲腈，有机溶剂A用量为2～3mL；
方案A步骤(1)中所述的乙酸/丙酮中乙酸与丙酮的体积比为1:1；
方案A步骤(1)中所述的分离纯化为采用硅胶柱进行分离纯化，洗脱剂为甲醇。


5.根据权利要求3或4所述的具有多模态影像导...

【专利技术属性】
技术研发人员：张涛，邢达，张瑞静，
申请(专利权)人：华南师范大学，
类型：发明
国别省市：广东;44