PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了PGC‑1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用，涉及医药技术领域，解决了现有技术中针对脓毒症缺乏有效方法和药物的技术问题。本发明专利技术提供的PGC‑1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用，通过PGC‑1α激活剂可以增强PGC‑1α活性，PGC‑1α活性增强可以直接启动线粒体生成，使线粒体数量增加，同时氧气利用增加，ATP合成增强，能量代谢增强，并抑制过度炎症反应，从而起到治疗脓毒症的效果。

Application of PGC-1 \u03b1 activator in the preparation of drugs for sepsis

【技术实现步骤摘要】
PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用
本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。
技术介绍
2016年2月23日国际危重病医学学会(TheSocietyofCriticalCareMedicine,SCCM)与欧洲危重病医学会(EuropeanSocietyofIntensiveCareMedicine,ESICM)更新了第二版脓毒症定义(Sepsis2.0)，在《JAMA》发布了《脓毒症及感染性休克定义全球共识(Sepsis3.0)》，该共识指出：脓毒症是由于严重感染导致机体过度反应而产生的危及生命的多器官功能障碍综合征(MultipleOrganDysfunctionSyndrome，MODS)。这一定义凸显了MODS是脓毒症的最重要病理特征，也是脓毒症导致死亡的决定性因素。伴随人口老龄化和侵入性医疗手段的增加，全球范围内脓毒症发病率不断上升。由于缺乏救治脓毒症的有效药物，仅在我国严重脓毒症导致住院患者的病死率为33.5％～48.7％，2004年的住院患者平均住院费用高达11390美元，由此造成沉重经济和社会负担。伴随抗氧化剂和免疫抑制药物在脓毒症临床实验中的失败，在历经近50年的脓毒症药物开发后，至今为止没有一种新的脓毒症治疗药物开发成功。而目前临床上普遍采用的机械输氧和组织灌流恢复等方法，并没有产生太多明显的实际效果。因此，脓毒症一直是当代重症医学研究的主要焦点及难点，探寻治疗脓毒症的有效方法和药物成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。<br>
技术实现思路
本专利技术的其中一个目的是提出一种PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用，解决了现有技术中针对脓毒症缺乏有效方法和药物的技术问题。本专利技术优选技术方案所能产生的诸多技术效果详见下文阐述。为实现上述目的，本专利技术提供了以下技术方案：本专利技术提供了PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。进一步的，所述的PGC-1α激活剂为PGC-1α直接激活剂和/或PGC-1α间接激活剂。进一步的，所述的PGC-1α间接激活剂为Nrf-2激活剂。进一步的，所述的Nrf-2激活剂为Oltipaz、白藜芦醇、姜黄素Curcumin、4-OctylItaconate、Diethylmaleate、TBHQ及其结构类似物和衍生物中的一种或多种。进一步的，所述的PGC-1α直接激活剂为ARβ2-PKA-PGC-1α激活剂、SIRT1激活剂和AMPK激活剂中的一种或多种。进一步的，所述的ARβ2-PKA-PGC-1α激活剂为乌头甲碱及其结构类似物和衍生物中的一种或多种。进一步的，所述的SIRT1激活剂为SRT3025HCl、CAY10602、SRT1720HCl、SRT2104、SRT2183及其结构类似物和衍生物中的一种或多种。进一步的，所述的AMPK激活剂为AMPKactivator1、A-769662、AICAR、PhenforminHCl、MK-3903、PF-06409577、ETC-1002、GSK621、Adenosine5'-monophosphatemonohydrate、ex229及其结构类似物和衍生物中的一种或多种。本专利技术提供的PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用至少具有如下有益技术效果：细胞氧气利用障碍、能量代谢低下是MODS的重要特征，本专利技术提供的PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用，通过PGC-1α激活剂可以增强PGC-1α活性，PGC-1α活性增强可以直接启动线粒体生成，使线粒体数量增加，同时氧气利用增加，ATP合成增强，能量代谢增强，并抑制过度炎症反应，从而起到治疗脓毒症的效果。本专利技术提供的PGC-1α激活剂制备的药物通过如下方式治疗脓毒症：经典的感染性休克理论认为：因感染和炎症反应引起血流动力学异常，造成组织细胞氧供应不足，导致的能量代谢低下和细胞死亡是MODS发生的关键原因。但研究发现，通过机械输氧即使达到氧输送指标后仍不能降低脓毒症患者病死率；宏观大循环指标恢复后，发生MODS的组织氧代谢障碍仍然存在；发生MODS的组织并没有因微循环障碍而缺氧，组织氧分压甚至随病情恶化而升高，细胞的氧气利用出现障碍；常规血流动力学恢复后，间接反映氧利用障碍和能量代谢低下的指标—乳酸水平没有降低，甚至大幅升高；伴随MODS器官氧利用障碍，组织中ATP水平显著降低，能量代谢低下。以上发现均说明：细胞氧气利用障碍、能量代谢低下才是MODS重要特征。此外，临床尸检结果表明，发生MODS的心、肾组织，细胞死亡和凋亡占细胞总数的比例≤2～3％，细胞死亡和凋亡不是导致MODS的原因；度过危险期的幸存病人，即使再生能力很弱的MODS器官(如心、肾)也能快速功能复苏。据此，可将MODS的特征归纳为：组织供氧充足，氧利用障碍，能量代谢低下，细胞死亡少，幸存者器官可快速复苏的过程性器官生理、生化功能失调。线粒体是细胞氧气利用(约98％)、营养物质氧化分解、能量物质ATP合成的主要场所。脓毒症造成线粒体严重损伤是氧气利用障碍，能量代谢低下的直接原因。脓毒症一方面可通过严重感染诱导产生的炎症因子和炎症介质直接强烈损伤线粒体，但更为关键的另一方面是脓毒症还会严重抑制下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴系统(Hypothalamo–Pituitary–Adrenalaxis，HPA)、下丘脑—垂体—甲状腺轴系统(Hypothalamo-Pituitary-Thyroidaxis，HPT)以及交感神经—肾上腺髓质系统(Sympatheticoadreno-MedullarySystem，SAMS)对PGC-1α—线粒体生成轴(PGC-1α—MitochondrialBiogenesisAxis，PGC-1α—MBA)的激活作用，抑制脓毒症受损线粒体的数量、质量和功能更新。两种因素的叠加造成脓毒症线粒体严重损伤，进而导致：①抑制氧化磷酸化，在供氧充足条件下出现氧利用障碍、ATP生成减少；②抑制糖有氧氧化，糖不能彻底氧化分解，ATP生成减少、加重高血糖并增加乳酸生成；③抑制脂肪酸β-氧化，ATP生成减少、血液中脂肪酸堆积；④破坏线粒体内、外膜并抑制呼吸链，抑制质子漏效应产热，病人后期出现低体温；⑤线粒体损伤造成呼吸链复合体Ⅰ、Ⅲ抑制，导致线粒体ROS爆发，直接导致细胞氧化应激和炎症体激活；⑥损伤的线粒体参与了固有免疫细胞炎症体组装和激活，促进前期促炎因子IL-1β和IL-18释放，并通过IL-1β和IL-18激活下游信号通路，造成过度炎症反应，进一步造成器官的严重损伤。线粒体损伤所导致的氧利用障碍、ATP生成减少、血糖升高、乳酸升高、脂肪酸堆积、病人后期出现低体温，这些都是脓毒症患者生化代谢紊乱的典型特征；而ATP生成减少，是导致机体能量代谢低下、器官生理功能低下的关键原因；伴随线粒体严重损伤所导致的氧化应激和过度炎症反应是脓毒症MODS显著免疫病理特征。因此脓毒症所造成的线粒体严重损伤，以及因线粒体严重损伤所衍生出的氧气利用本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用。


2.根据权利要求1所述的PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用，其特征在于，所述的PGC-1α激活剂为PGC-1α直接激活剂和/或PGC-1α间接激活剂。


3.根据权利要求2所述的PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用，其特征在于，所述的PGC-1α间接激活剂为Nrf-2激活剂。


4.根据权利要求3所述的PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用，其特征在于，所述的Nrf-2激活剂为Oltipaz、白藜芦醇、姜黄素Curcumin、4-OctylItaconate、Diethylmaleate、TBHQ及其结构类似物和衍生物中的一种或多种。


5.根据权利要求2所述的PGC-1α激活剂在制备治疗脓毒症药物中的应用，其特征在于，所述的PGC-1α直接激活剂为ARβ2-PKA-PGC-1α激活剂、SIRT1激活剂和AMPK激...

【专利技术属性】
技术研发人员：李奇峰，林青，李明泓，李秀芳，代蓉，杨云，欧阳竞锋，
申请(专利权)人：云南中医药大学，
类型：发明
国别省市：云南;53