用于生产手性胺的方法技术

本发明专利技术涉及用于生产手性胺的方法，在转氨酶的存在下，在第一溶液中进行前手性氨基受体和氨基供体的转氨反应，从而在所述第一溶液中形成手性胺和副产物，该方法的特征在于所述氨基供体是高分子量(HMW)氨基供体，该HMW氨基供体的分子量是至少150g/mol；或所述氨基供体被附在支持物上，该氨基供体和该支持物的总分子量是至少150g/mol。还提供了用于生产和分离手性胺的设备。

Methods for the production of chiral amines

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于生产手性胺的方法
本专利技术涉及用于使用转氨酶生物催化剂生产胺、更特别是手性胺的方法。
技术介绍
胺并且特别是手性胺是许多制药应用、农业化学应用和化学应用中的关键结构单元。手性胺在制备各种生理活性物质，例如药物活性物质中是非常重要的。在许多应用中，仅一种特定的光学活性形式的手性胺，(R)或(S)对映体，具有期望的生理活性。(手性)胺可以通过化学合成路线和生物催化合成路线生产。用于合成光学活性手性胺的化学方法通常是具有挑战性的纯化操作的多步骤的过程。另一方面，通过一步法进行的手性胺的化学合成需要高化学控制、区域控制、非对映体控制和对映体控制。在过去的十年期间，与本领域已知的化学方法相比，使用转氨酶(EC2.6.1.X；也称为氨基转移酶)的生物催化合成路线已被认为是用于手性胺合成的非常强有力的方法。转氨酶(TA)是磷酸吡哆醛(PLP)依赖性酶，并且在辅因子磷酸吡哆醛(其在反应期间连续再生)存在下，催化氨基基团(-NH2)从氨基供体(例如胺，比如2-丙胺)转移到前手性氨基受体，生成(手性)胺以及副产物。转氨酶(TA)催化的转氨反应在图1中示意性地示出。转氨酶，特别是(R)-和(S)-选择性转氨酶，作为用于生产手性胺的合适的催化剂已经因此受到了广泛的关注，因为它们允许从前手性氨基受体直接不对称合成(光学活性)手性胺。实际上，假如R1和R2不同(且不是-NH2)，则图1中所示的产生的胺(胺产物)是手性胺。尽管转氨酶催化的手性胺的合成存在较高的对映体选择性和区域选择性，但转氨反应是可逆反应，通常具有不利的热力学平衡，该热力学平衡比胺产物侧(即图1反应箭头的右侧)更有利于底物侧(即图1中反应箭头的左侧)，因此限制了获得高手性胺产率。因此，获得了包含手性胺产物和氨基供体的胺混合物，这需要进一步纯化手性胺。然而，由于通常在转氨过程中，氨基供体和形成的胺具有非常相似的特性(由于它们的主要官能团相似)，通常难以进一步分离它们。另外，转氨酶催化的手性胺合成容易受到底物和产物的抑制。底物溶解度问题也可能阻碍该反应。本领域中，已经提出了若干种方法来处理上述转氨反应的缺点。例如，在迄今为止报道的几乎所有转氨反应中，过量提供氨基供体以将反应的热力学平衡转移到胺产物侧。更特别地，与酮基底物相比，提供从5到100倍范围(或甚至更多)的过量氨基供体。然而，在反应完成后，过量的(未反应的)氨基供体被浪费，这涉及高的供体底物成本。在文献中，还描述了其他物理和化学策略(例如由Guo等人在GreenChem.[绿色化学],2017,19,333-360中总结的)。例如，在提供过量的氨基供体之后，通过去除形成的胺产物、副产物和/或通过进行生化级联反应，平衡可以转移到反应的胺产物侧。本领域中已经开发的其他手性胺合成路线基于底物与产物之间的不同的pKa和疏水性进行底物和产物的分离，例如由Rehn等人在J.Biotechnol.[生物技术杂志],2014,179,50-55中和Rehn等人在J.Mol.Catal.B:Enzym.[B酶分子催化杂志],2016,123,1-7中描述的。例如，等人在Org.ProcessRes.Dev.[有机工艺研究与开发],2015,19(7),793-799中描述了与选择性溶剂萃取产物手性胺组合的酶法合成手性胺的工艺装置，该工艺装置包含通过支持性液膜分离的在不同pH下的所谓的反应相和所谓的反萃相。更特别地，研究了丙氨酸作为氨基供体用于在使用液膜萃取与酶级联的组合的原位产物去除(ISPR)方法中还原胺化水难溶性酮(4-苯基-2-丁酮)。ISPR策略通过一体的富集步骤(不需要任何额外的纯化步骤)有助于非常高(高于98％)的产物纯度，并消除了产物以及副产物的抑制。然而，对于使用异丙胺(IPA)作为氨基供体的反应，产物溶液受穿过膜的IPA污染，再次导致供体底物的损失和低的产物纯度。因此，尽管IPA通常更有利于反应平衡，但IPA反应需要进一步的下游操作，以得到如用ALA所实现的相似的纯度。以此方式，用于获得足够量的所期望的手性胺的生产路线仍然复杂，这负面地影响了所形成胺产物的回收经济性。此外，本研究中使用的液膜装置不稳定，因为膜孔中的液体在操作期间容易泄漏，需要定期再生液膜。另外，该液膜装置对跨膜压差敏感。因此，该装置不太适合长期、大(工业)规模手性胺的合成和分离。例如，在US2009/0298134中描述了用于生产高产率对映体选择性氨基酸和手性胺的方法，该方法在转氨酶生物催化剂存在下使酮酸或酮和氨基酸供体反应以产生酮酸副产物和氨基酸或胺产物。酮酸副产物与过氧化物的进一步反应增加了额外的氨基酸或胺产物的产率。然而，这使得手性胺的生产复杂，这涉及相对较高的加工成本。
技术实现思路
尽管本领域已经作出了努力，但仍需要提供用于生产胺，更特别是手性胺的改进的方法，这些方法使用转氨酶生物催化剂将热力学平衡转移到胺产物侧，从而避免氨基供体的损失。本专利技术的目的是提供此类方法，同时允许长期的、可扩展的应用。本专利技术的另一个目的是提供用于生产具有高产率和高产物纯度的手性胺的简化方法，这些方法与现有技术方法相比更有效且更具成本效益。因此，根据本专利技术的一个方面，提供了如所附权利要求中陈述的用于生产(光学活性)手性胺的方法。该方法包括以下步骤：在转氨酶的存在下，在第一溶液(或反应溶液)中进行前手性氨基受体(prochiralaminoacceptor)和氨基供体的转氨反应，从而在所述第一溶液中形成手性胺产物和副产物。氨基供体的分子量(MW)至少为150g/mol(有利地是至少200g/mol，有利地是至少300g/mol)(称为高分子量(HMW)氨基供体)。可替代地，将氨基供体附在(affixedon)(连接到(linkedto)，固定在(immobilizedon))(化学惰性)支持物上，氨基供体和支持物的总分子量是至少150g/mol(有利地是至少200g/mol，有利地是至少300g/mol)。氨基供体(或氨基供体和支持物一起)的高分子量有利地提供了在进行转氨反应之后对下游加工的改进。更特别地，由于氨基供体(或氨基供体和支持物一起)的HMW，仅有限的下游加工或者有利地甚至不进行进一步的下游加工要在进行转氨反应之后进行，以回收具有高产率和高产物纯度的胺产物。因此，与本领域中已知的方法相比，可以改进形成的胺产物的回收和纯化。有利地，过量地提供供体胺，从而将热力学平衡转移到转氨酶催化反应的胺产物侧。在所附权利要求中阐述了本专利技术的进一步有利的方面。因此，手性胺的生产方法是将第一溶液(或反应溶液)中的供体胺和前手性氨基受体之间的转氨酶催化反应与基于多孔膜的对产生的手性胺的分离相结合。有利地，基于膜的MWCO(和/或孔径)选择膜，以仅使所形成的胺产物穿过膜。因此，使产生的手性胺穿过膜从第一溶液中选择性地去除，从而形成第二溶液(有利地是渗透物、或渗透物溶液)，同时，基于其(高)分子量，过量提供的供体胺、转氨酶、和形成的副产物保留在反应溶液中。因此可以形成具有高产物纯度的手性胺。因此，本专利技术的方面的方法允本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于生产手性胺的方法，所述方法包括以下步骤：/n-在转氨酶的存在下，在第一溶液(1)中进行前手性氨基受体和氨基供体的转氨反应，从而在所述第一溶液(1)中形成手性胺和副产物，该方法的特征在于，/n所述氨基供体是高分子量(HMW)氨基供体，该高分子量氨基供体的分子量是至少200g/mol；或者/n所述氨基供体被附在支持物上，该氨基供体和该支持物的总分子量是至少200g/mol，并且/n-通过多孔膜(3)从该第一溶液(1)中分离该手性胺。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170901 EP 17188951.21.一种用于生产手性胺的方法，所述方法包括以下步骤：
-在转氨酶的存在下，在第一溶液(1)中进行前手性氨基受体和氨基供体的转氨反应，从而在所述第一溶液(1)中形成手性胺和副产物，该方法的特征在于，
所述氨基供体是高分子量(HMW)氨基供体，该高分子量氨基供体的分子量是至少200g/mol；或者
所述氨基供体被附在支持物上，该氨基供体和该支持物的总分子量是至少200g/mol，并且
-通过多孔膜(3)从该第一溶液(1)中分离该手性胺。


2.如权利要求1所述的方法，其中该高分子量氨基供体的分子量或该氨基供体和该支持物的总分子量是至少300g/mol。


3.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该氨基供体包含至少一个氨基基团。


4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该氨基供体是具有以下通式的胺



其中取代基R3和R4彼此相同或不同；并且
其中R3和R4各自独立地选自由以下组成的组：氢；直链或支链的饱和烷基基团；直链或支链的不饱和烷基基团；环烷基基团；杂环基基团；杂环基烷基基团；芳基基团；芳烷基基团；杂芳基基团；酰基基团；羟基基团；直链或支链的饱和醇；直链或支链的不饱和醇；烷氧基基团；芳氧基基团；氨基基团；烷基氨基基团；环烷基氨基基团；芳基氨基基团；酰氧基基团；酰氨基基团；氰基基团；腈；羧基基团；硫代基团；硫醇基团；氨基羰基基团；氨甲酰基基团；芳氧基羰基基团；苯氧基羰基基团；烷氧基羰基基团；卤代烷基基团；和卤素。


5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该HMW氨基供体选自由以下组成的组：聚(乙二醇)双(3-氨基丙基)；1,4-双(3-氨基丙基)哌嗪；聚(丙二醇)双(2-氨基丙醚)；O-(2-氨基丙基)-O′-(2-甲氧基乙基)聚丙二醇；O,O′-双(2-氨基丙基)聚丙二醇-嵌段-聚乙二醇-嵌段-聚丙二醇；以及1,2-双(3-氨基丙基氨基)乙烷。


6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该前手性氨基受体是具有以下通式的酮底物



其中取代基R1和R2彼此不同；并且
其中R1和R2各自独立地选自由以下组成的组：氢；直链或支链的饱和烷基基团；直链或支链的不饱和烷基基团；环烷基基团；杂环基基团；杂环基烷基基团；芳基基团；芳烷基基团；杂芳基基团；酰基基团；羟基基团；直链或支链的饱和醇；直链或支链的不饱和醇；烷氧基基团；芳氧基基团；氨基基团；烷基氨基基团；环烷基氨基基团；芳基氨基基团；酰氧基基团；酰氨基基团；氰基基团；腈；羧基基团；硫代基团；硫醇基团；氨基羰基基团；氨甲酰基基团；芳氧基羰基基团；苯氧基羰基基团；烷氧基羰基基团；卤代烷基基团；和卤素。


7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中该氨基受体是选自下组的酮底物，该组由以下组成：苯乙酮、邻-溴苯乙酮、苄基丙酮、和2-溴-4...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚米尼·萨蒂亚瓦力，多米尼克·奥默罗德，克劳迪亚·马塔萨，卡罗利恩·范布鲁克霍文，
申请(专利权)人：威妥有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE