本发明专利技术涉及一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，属于医药技术领域；该合成工艺包括如下步骤：在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为‑5℃~0℃，即温度在‑5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束；在结晶工序再增加一道重结晶工序；该工艺通过改变反应溶剂和反应物的配比及反应条件，使其反应完全。在保持原注册合成工艺的基础上，可提高产品的质量和收率，同时通过增加一道重结晶的工序，使目标化合物的有关物质大幅度降低，提高产品的质量。
A synthetic technology of adenosine monophosphate
【技术实现步骤摘要】
一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺
本专利技术涉及一种合成工艺，具体涉及一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，属于医药
技术介绍
单磷酸阿糖腺苷为一种抗病毒药物，在临床上用于治疗乙型肝炎，慢性疱疹病毒，带状疱疹病毒，牛痘病毒以及多种动物病毒，以及少数致癌RNA病毒等，其药理作用是因其能够与脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低，从而抑制DNA合成，单磷酸阿糖腺苷进入细胞后，经过磷酸化生成阿糖腺苷二磷酸和阿糖腺苷三磷酸，而抗病毒作用主要是由于单磷酸阿糖腺苷三磷酸所引起，其与脱氧腺苷三磷酸竞争性结合到DNA上，从而选择性抑制病毒聚合酶和还原酶活性，抑制DNA的继续合成和复制。单磷酸阿糖腺苷对DNA具有明显的抑制作用，对各种DNA病毒有明显的抑制活动，在国内广泛用于治疗病毒性乙型肝炎，在临床上的需求量很大，开展单磷酸阿糖腺苷的合成研究具有重大的意义。经过检索，目前公开的关于单磷酸阿糖腺苷生产工艺及精制方法等相关技术有50项以上，其主要的合成工艺有四种之多，传统的单磷酸阿糖腺苷注册生产工艺为：反应式：阿糖腺苷+三氯氧磷→单磷酸阿糖腺苷工艺过程：将干燥的阿糖腺苷投入已加入了磷酸三乙酯的反应罐内，降温至规定温度，滴加三氯氧磷，反应至终点后，依次加入冷水和二氯甲烷，萃取磷酸三乙酯。经调整酸碱度后，低温结晶。结晶体经离心水洗，干燥，粉碎、包装，检验合格即为单磷酸阿糖腺苷原料药。该方法的缺点是有关物质含量偏高，收率偏低，产品的质量有待提高。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，该工艺可以减少副产物的产生，提高产品质量，大大提高产品收得率。为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，该工艺是在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束，反应时间为2小时；一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束，反应时间为2小时；在结晶工序再增加一道重结晶工序。该工艺在保持原注册合成工艺的基础上，通过改变反应溶剂和反应物的配比及反应条件，使其反应完全，并增加一道重结晶工序，使目标化合物的有关物质大幅度降低，提高产品的质量和收率。原注册合成路线不变，主要原料阿糖腺苷不变，通过改变其它物料即磷酸三乙酯配比，调整反应物和溶剂的数量，有助于反应的加快，使阿糖腺苷加快反应完全，尤其是有利于减少副产物的产生，可提高产品质量，大大提高产品收得率，符合新标准的要求；降低温度滴加三氯氧磷，有效控制杂质产生，可提高产品质量（纯度更高），确保重结晶可将少量的杂质去除，大大提高产品质量，符合新标准的要求。新旧工艺对比如下：1.原生产工艺：反应式：阿糖腺苷+三氯氧磷→单磷酸阿糖腺苷工艺过程：将干燥的阿糖腺苷投入已加入了磷酸三乙酯的反应罐内，降温至规定温度，滴加三氯氧磷，反应至终点后，依次加入冷水和二氯甲烷，萃取磷酸三乙酯。经调整酸碱度后，低温结晶。结晶体经离心水洗，干燥，粉碎、包装，检验合格即为单磷酸阿糖腺苷原料药。2.改进后的工艺将干燥的阿糖腺苷投入已加入了磷酸三乙酯的反应罐内，其中磷酸三乙酯已调整至最佳。降温至比原工艺更低温度，缓慢滴加三氯氧磷，反应至终点后，依次加入冷水和二氯甲烷，萃取磷酸三乙酯。经调整酸碱度后，低温结晶。结晶体经离心水洗，成为粗品。粗品经重新加水溶解和调整酸碱度后，再次低温结晶。再经离心水洗、干燥，粉碎、包装，检验合格，成为质量更优的单磷酸阿糖腺苷原料药。3.效果3.1质量情况在实验室获得良好效果的基础上，将其结果应用至正式大生产中，同样获得理想的结果。三批生产的结果如下：批号批量性状比旋度鉴别酸度游离磷酸盐水分有关物质含量测定17060110.43符合规定+16.2°符合规定2.8符合规定1.30%0.36%99.30%17060211.946符合规定+15.2°符合规定2.8符合规定1.60%0.38%99.90%17070113.1符合规定+16.6°符合规定2.8符合规定0.01%0.37%102.30%在新的标准征求意见稿中，要求有关物质项目的总杂不超过2.0%,工艺未优化前，产品的有关物质平均在3.0%到4.0%。而经工艺优化后，有关物质均低于1.0%。产品质量有了大幅度的提高。3.2收率情况工艺未优化之前，产品采用一次结晶方法生产，而工艺优化后采用二次结晶方法生产。为更好进行对照，将二次结晶生产的粗品除水后重量与一次结晶产品的重量对比，结果如下：优化前工艺：批号投料量产量收率15080173.435.53%15080262.9936.46%1508036.23.31639.13%汇总19.29.706平均：36.98%优化后工艺：批号投料量产量收率1705012015.1055.23%1706012018.0065.84%1706022019.0069.5%汇总6052.1平均：63.52%结论：工艺优化后，产品质量和收率都得到明显的提高。本专利技术的有益效果是：（1）通过改变反应溶剂和反应物的配比，有助于反应加快，使其反应完全，提高了产品的质量和收率；（2）通过改变反应条件，降低温度滴加三氯氧磷，有效控制杂质产生，提高产品的质量，纯度更高。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术做进一步详细说明，这些实施例仅用来说明本专利技术，并不限制本专利技术的范围。实施例1一种单磷酸阿糖腺苷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，其特征在于：该合成工艺为：在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束。/n
【技术特征摘要】
1.一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，其特征在于：该合成工艺为：在原注册合成工艺基础上，调整阿糖腺苷与磷酸三乙酯的比例为1:10，反应温度调整为三氯氧磷滴加温度为-5℃~0℃，即温度在-5℃时开始缓慢滴加三氯氧磷，使其缓慢升温，最后保持在0℃，维持至反应结束。
2.一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺，其特征在于：该合成工艺为：在原注册合...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏春生，张锦标，郑卓君，
申请(专利权)人：广东京豪生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44
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