PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法技术

本发明专利技术涉及一种PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法。本发明专利技术所述的合成方法，其起始原料经过一步取代反应后，经过脱氨基保护基和2次卤代反应，共4步反应即可合成得到目标分子，总收率高，成本低，且产品HPLC纯度达到99.5％及以上。

A new synthesis method of PI3K inhibitor alpelisib

【技术实现步骤摘要】
PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法
本专利技术涉及医药
，具体地，涉及一种PI3K抑制剂Alpelisib的新合成方法。
技术介绍
Alpelisib(BYL719)由诺华公司研发，美国FDA于2019年5月24日批准诺华公司的Alpelisib片剂上市(规格：50mg、150mg、200mg)，商品名其与氟维司群联用治疗男性和绝经后女性的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)阴性携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌。Alpelisib是首个用于治疗该类乳腺癌的PI3K(具体是PI3Kα)抑制剂。Alpelisib是一种选择性磷脂酰肌醇3-激酶α(PI3Kα)抑制剂，用于HR+/HER2-携带PIK3CA突变的晚期转移性乳腺癌患者的治疗。Alpelisib临床前数据显示，该药物对于PI3Kα的抑制活性是其他PI3K亚型的50倍；表现出很好的耐药性；PIK3CA突变是Alpelisib灵敏性的最佳阳性预测因子。之前诺华公司在一项振奋人心的III期临床试验结果显示：在至少一种内分泌治疗失败后的HR+/HER2阴性携带PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者中，相比安慰剂+氟维司群，Alpelisb+氟维司群治疗组的中位无进展生存期翻倍(11.0个月VS.5.7个月)。Alpelisib的化学结构如式I所示：目前Alpelisib的制备方法仍有待改进。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提出一种合成步骤少，工艺简单、收率高、反应条件温和的Alpelisib新合成方法。在本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种式I所示化合物Alpelisib的合成方法。根据本专利技术的实施例，该方法包括：(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；(2)使式3所示化合物与NaOH接触，以便获得式4所示化合物；(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物Alpelisib，专利技术人发现，利用本专利技术的该方法能够快速、有效地制备获得式I所示化合物，相对于现有工艺，本专利技术的合成路线及反应步骤简单，不需要进行极低温反应，反应条件温和，易于实现工业产业化。在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-7的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本专利技术的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。根据本专利技术的实施例，上述制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，本专利技术所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式3所示化合物、式4所示化合物、式6所示化合物、式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、四氟硼酸三叔丁基膦([(t-Bu)3PH]BF4，CAS号为131274-22-1)、与Pd(OAc)2的接触方式并不受特别限制。优选地，所述反应的溶剂为选自DMF。由此，可以提升式1所示化合物与式2所示化合物接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，优选地，在步骤(1)中，进一步包括如下步骤：室温下，依次加入DMF、以及化合物1、化合物2、Cs2CO3、四氟硼酸三叔丁基膦，搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2、抽真空并氮气置换三次，升温搅拌反应至反应完成。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化得式3所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式3所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、[(t-Bu)3PH]BF4、与Pd(OAc)2的摩尔比为1:(1.05～1.5):(1.5～3):(0.1～0.4):(0.05～0.15)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、[(t-Bu)3PH]BF4、与Pd(OAc)2的摩尔比为1:1.1:2.0:0.2:0.1。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，可以于85℃～96℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、[(t-Bu)3PH]BF4、与Pd(OAc)2接触反应1.5～2.5小时。根据本专利技术的具体实施例，在步骤(1)中，可以于90℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、[(t-Bu)3PH]BF4、与Pd(OAc)2接触反应2小时。根据本专利技术的实施例，在步骤(1)中，所述柱层析采用体积比为(8～12):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。根据本专利技术的一个具体实施例，优选地，在步骤(1)中，进一步包括如下步骤：室温下，在三口瓶中依次加入化合物1(15.6g,0.1mol)、化合物2(29.5g,0.11mol)、Cs2CO3(65.2g,0.2mol)、[(t-Bu)3PH]BF4(5.8g,0.02mol)和DMF(480mL)搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2(2.25g,0.01mol)，抽真空并氮气置换三次，缓慢升温到90℃后，保持并搅拌反应2h。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液(240mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(150mL*3次)，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化(柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗脱)，将溶剂减压浓缩至干，得式3所示化合物的固体。根据本专利技术的实施例，在步骤(2)中，式3所示化合物与NaOH的接触方式并不受特别限制。优选地，所述NaOH为选自10％NaOH溶液。由此，可以提升式3所示化合物与NaOH接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式4所示化合物的效率。根据本专利技术的实施例，优选地，在步骤(2)中，进一步包括如下步骤：室温下，向EtOH中加入化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I所示化合物Alpelisib的合成方法，其特征在于，包括：/n(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；/n(2)使式3所示化合物与NaOH接触，以便获得式4所示化合物；/n(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；/n(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，/n

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物Alpelisib的合成方法，其特征在于，包括：
(1)使式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便获得式3所示化合物；
(2)使式3所示化合物与NaOH接触，以便获得式4所示化合物；
(3)使式4所示化合物与式5所示化合物接触，以便获得式6所示化合物；
(4)使式6所示化合物与式7所示化合物接触，以便获得式I所示化合物，





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，包括如下步骤：室温下，依次加入DMF、以及化合物1、化合物2、Cs2CO3、四氟硼酸三叔丁基膦，搅拌均匀，然后加入Pd(OAc)2、抽真空并氮气置换三次，升温搅拌反应至反应完成。冷却到室温，反应液加入饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥和浓缩后柱层析纯化得式3所示化合物。


3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述在步骤(1)中，式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、四氟硼酸三叔丁基膦、与Pd(OAc)2的摩尔比为1:(1.05～1.5):(1.5～3):(0.1～0.4):(0.05～0.15)，优选式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、tBu3P·BF4、与Pd(OAc)2的摩尔比为1:1.1:2.0:0.2:0.1；
任选地，于85℃～96℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、四氟硼酸三叔丁基膦、与Pd(OAc)2接触反应1.5～2.5小时，优选于90℃下，使式1所示化合物、式2所示化合物、Cs2CO3、tBu3P·BF4、与Pd(OAc)2接触反应2小时；
任选地，所述柱层析采用体积比为(8～12):1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂，优选柱层析采用体积比为10:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂。


4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述在步骤(2)中，包括如下步骤：室温下，向EtOH中加入化合物3，搅拌状态下缓慢滴加10％NaOH溶液，滴毕，升温进行搅拌反应。反应液进行后处理，用DCM/M...

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，余艳平，于静，范昭泽，顿伟，陈龙，
申请(专利权)人：武汉九州钰民医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：湖北;42