本发明专利技术公开了一种3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用，属于新药候选化合物研发技术领域。采用Myograph检测目标化合物的体外舒血管活性。结果表明，本发明专利技术提供的3‑(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，对高钾或PE预收缩的离体血管环均具有较强的舒张活性，其中T4与T16舒血管活性最强。以T4与T16为例，采用SHR检测目标化合物的体内降压活性。结果表明，T4与T16均具有较强的体内降压活性，其活性与目前临床一线降压药物卡托普利降压活性相当或更优，可为抗血管痉挛性疾病与抗高血压治疗提供可靠的先导药物。
【技术实现步骤摘要】
3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用
本专利技术属于新药候选化合物研发
，涉及一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用。
技术介绍
心脑血管疾病是全世界发病率最高的疾病，其致死率和致残率高居各种疾病之首。高血压(Hypertension)是指在未使用降压药物的情况下，以体循环动脉血压(收缩压和/或舒张压)增高为主要特征(收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg)，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。据2018年最新的高血压防治指南，中国和欧洲的高血压诊断标准无变化，美国已将高血压的诊断标准下调(收缩压≥130mmHg，舒张压≥80mmHg)。高血压是最常见的慢性病，全球高血压患病率为20％，患者约11亿人，我国成人高血压患病率为27.9％，患者约3亿人，每年新增病例约1000万人。高血压是心脑血管疾病的独立危险因素，血压水平与心血管风险呈连续、独立、直接的正相关关系。高血压可引发脑卒中、冠心病、心力衰竭、左心室肥厚、心房颤动、终末期肾病等。我国人群监测数据显示，心脑血管疾病死亡占总死亡人数的40％以上，脑卒中的年发病率为250/10万，冠心病事件的年发病率为50/10万，脑卒中是我国高血压人群最主要的并发症，冠心病事件也有明显上升。随着血压水平升高，心力衰竭发生率递增，长期高血压－左心室肥厚－心力衰竭构成一条重要的事件链。高血压是心房颤动发生的重要原因。高血压－心房颤动－脑栓塞构成一条重要的易被忽视的事件链。随着诊室血压水平升高，终末期肾病(ESRD)的发生率也明显增加。在重度高血压，ESRD发生率是正常血压者的11倍以上，即使血压在正常高值水平也达1.9倍。研究表明，收缩压每升高20mmHg，舒张压每升高10mmHg，心脑血管疾病风险翻倍。控制血压，可降低心脑血管事件的发生率与死亡率。目前已有的降压药物存在降压作用不理想、副作用大，耐药普遍等问题，而在过去十年里，尚无新型降压药物问世，因此，研发新型降压药物十分必要。申请人前期申请的专利技术专利ZL201710296517.3中，公开了一系列同时含有吗啉和吲哚环结构的小分子化合物16个，并以-N(CH2)nO-连接链将二杂环相连(设计思路与合成路线如图1与图2所示)。该专利技术专利提供的3-(吗啉取代芳亚胺基)-1H-吲哚类化合物，结构简单，合成方法简便，分离纯化方便。采用EPC-8膜片钳仪(HEKA,Lambrecht,Germany)进行全细胞电流记录，检测16个化合物对钾离子通道Kv1.5的抑制活性。结果表明，6个化合物表现出较好的Kv1.5抑制活性，其活性顺序如下：T16>T5>T9>T10>T11>T7。其中化合物T16在100μM水平表现出较高的抑制率(70.8％)。化合物T5在100μM条件下表现出较高的抑制率(57.5％)。化合物T9、T10、T11和T7在更低浓度(50μM)水平下也表现出一定的抑制活性，其抑制率分别为20.8％，15％，11.3％和9.5％，可为抗心房颤动药物的设计和开发提供先导化合物。目前尚无关于上述化合物在降压(体外舒血管与体内降血压活性)方面的相关报道。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备舒血管与降压药物中的应用。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：本专利技术公开了3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备抗高血压药物中的应用，所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的结构式如下：其中，R1为甲基或卤素；R2为氢，氯或氟，n＝2或3。优选地，所述的药物为体外舒血管及体内降血压的药物。优选地，所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物为如下化合物中的一种：进一步优选地，所述化合物的体外舒血管活性强度依次为：T4>T16>T6>T15>T11>T8>T7>T5＞T9>T3>T13>T1。优选地，所述的药物为对高钾或苯肾上腺素PE预收缩离体血管环引起体外舒血管活性的先导药物。本专利技术还公开了3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备抗血管痉挛性疾病的药物中的应用，所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的结构式如下：其中，R1为甲基或卤素；R2为氢，氯或氟，n＝2或3。优选地，所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物为如下化合物中的一种：与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术提供的一种3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物，具有良好的体外舒血管与体内降压活性，能够应用于制备抗血管痉挛性疾病与高血压治疗的药物中。本专利技术采用离体微血管环张力测定系统Myograph(DMT620M,DMT,Denmark)检测其体外舒血管活性，采用自发性高血压大鼠(Spontaneouslyhypertensiverat,SHR)检测其体内降压活性。结果表明：本专利技术提供的3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物(100μM)，对高钾(KCl,60mM)或苯肾上腺素(Phenylephrine,PE,10μM)预收缩的离体血管环均具有较强的舒张活性。对高钾预收缩的血管环，其舒张率为28.96％-93.39％，其中，T4与T16舒血管活性最强，分别为93.39％与91.11％。对PE预收缩的血管环，其舒张率为9.12％-85.63％。其中，T4与T16舒血管活性分别为85.63％与69.33％。T4与T16均具有较强的体内降压活性，其30mg/Kg浓度灌胃处理，可使SHR大鼠的收缩压SBP从180mmHg降至160mmHg，舒张压DBP可从150mmHg降至110mmHg，其活性与目前临床一线降压药物卡托普利(Captopril,Cap,30mg/Kg)降压活性相当，可为抗血管痉挛性疾病与抗高血压治疗提供可靠的先导药物。附图说明图1为靶向Kv1.5设计合成一系列同时含有吗啉和吲哚环结构的小分子化合物的设计思路图；图2为靶向Kv1.5设计合成一系列同时含有吗啉和吲哚环结构的小分子化合物的合成路线图；图3为12个化合物对高钾或PE预收缩离体血管环的舒张活性(n＝3)；其中，(a)为K+；(b)为PE；图4为T4与T16对高钾预收缩离体血管环舒张活性的量效关系分析(n＝3)；其中，(a)为T4；(b)为T16；图5为T4与T16对PE预收缩离体血管环舒张活性的量效关系分析(n＝3)；其中，(a)为T4；(b)为T16；图6为T4对SHR大鼠的体内降压活性(n＝8)；其中，(a)为收缩压SBP；(b)为舒张压DBP；图7为T16对SHR大鼠的体内降压活性(n＝8)；其中，(a)为收缩压SBP；(b)为舒张压DBP。具体实施方式为了使本
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【技术保护点】
1.3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备抗高血压药物中的应用，其特征在于，所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的结构式如下：/n
【技术特征摘要】
1.3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物在制备抗高血压药物中的应用，其特征在于，所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物的结构式如下：
其中，R1为甲基或卤素；R2为氢，氯或氟，n＝2或3。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的药物为体外舒血管及体内降血压的药物。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述3-(吗啉取代芳亚胺基)吲哚类化合物为如下化合物中的一种：
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述化合物的体外舒血管活性强度依次为：T4>T16>T...
【专利技术属性】
技术研发人员：曹慧玲，吴少平，孟歌，秦魏，李慧瑾，贺春霞，邢露，周鑫，赵栋，李鹏权，金曦，
申请(专利权)人：西安医学院，
类型：发明
国别省市：陕西;61
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