本发明专利技术公开了牡丹种子提取物及从中分离的茋类化合物在神经保护方面的用途。本发明专利技术对牡丹种子提取物以及从种皮中分离获得的茋类化合物的乙酰胆碱酯酶抑制活性、神经保护作用进行研究并且对牡丹种子提取物对东莨菪碱诱导的认知障碍的改善作用进行研究。通过体外活性筛选试验发现牡丹种子提取物以及茋类化合物具有良好的AChE和BuChE抑制作用、显著提高正常PC12细胞存活率、改善OGD/R神经细胞损伤。本发明专利技术进一步通过小鼠动物实验发现牡丹种子提取物能改善东莨菪碱诱导的认知障碍，包括短时、非空间记忆障碍、空间学习记忆障碍、被动回避能力障碍等。本发明专利技术进一步提供了牡丹种子提取物以及茋类化合物在治疗神经退行性疾病中的用途。
【技术实现步骤摘要】
牡丹种子提取物及从中分离的茋类化合物在神经保护方面的用途
本专利技术涉及牡丹种子提取物及其茋类成分的新用途，尤其涉及牡丹种子提取物及从中分离的茋类单体化合物在神经保护方面的用途，属于牡丹种子提取物及其茋类化合物的新药理用途领域。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD，Alzheimer’sdisease)，是一种慢性神经退行性疾病，主要表现为记忆力功能性减退及认知功能下降，并伴有人格和情感障碍等。AD发病机制复杂，关于AD发病的假说有很多，包括Aβ假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说等。其中Aβ和Tau蛋白一度是AD药物研发的最热门靶点，但近几年，许多针对脑Aβ单克隆抗体进行的Ⅲ期临床试验均已失败，这引发了人们对Aβ假说的怀疑。脑胆碱能系统损伤是AD发生发展的经典假说之一。乙酰胆碱被认为是参与调节认知功能的最重要的神经递质。从突触前神经元释放后，乙酰胆碱被聚集到突触间隙，然后与突触后膜上的乙酰胆碱受体结合，传递来自神经的信号。ChAT是胆碱能神经元合成的关键环节，参与乙酰胆碱的合成。同时AChE和BuChE是丝氨酸水解酶家族中两种重要的水解乙酰胆碱的酶，其中AChE主要功能是在胆碱能突触处快速水解神经递质，降低乙酰胆碱水平，从而中止胆碱能神经的信号传递。近年来的研究发现，脑组织中乙酰胆碱水平的降低是引起神经退行性疾病的主要原因之一(GauthierS.AdvancesinthepharmacotherapyofAlzheimer'sdisease[J].CanadianMedicalAssociationJournal,2002,166(5):616-623.)。到目前，美国FDA批准的用于治疗AD的只有四种药物。其中多奈哌齐，加兰他敏和利凡斯的明均作用于中枢神经系统(CNS)胆碱能途径，具有抗胆碱活性。美金刚则是针对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和谷氨酰胺能途径的AD药物。因此胆碱酯酶抑制剂仍是AD药物发现的重要来源。同时，AD发病机制复杂，治疗也不能再围绕单一靶点，应寻找能够快速准确检测到的生物标志物，结合多靶点及多学科资源进行研究。寻找AD有效防治方法一直是国际社会研究和投入最活跃的领域。由于学习记忆障碍性疾病具有发病机制复杂和多基源特性，在药物发现方面一直进展缓慢，并且现有药物疗效不佳，品种稀少。因此，迫切需要能够预防或延缓AD发病、减缓AD进展的治疗方法或预防药物。芍药属植物牡丹(PaeoniasufruticosaAndr.)为中国特有的原生植物，牡丹根皮作为“牡丹皮”药用已有2000多年历史，是临床常用中药材，主要活性成分为丹皮酚、芍药苷等。牡丹种子部位未见传统医学应用记载，但随着油用牡丹的大面积栽培，丰富的牡丹种皮资源为牡丹种子的化学成分及现代药效学研究提供了可持续利用的材料。目前尚没有对牡丹种子提取物以及从牡丹种子中分离出的茋类化合物的体内、外胆碱酯酶抑制活性、神经细胞保护作用等报道。
技术实现思路
本专利技术的主要目的是提供牡丹种子提取物及从中分离得到的茋类化合物在涉及神经保护方面的新药理用途；本专利技术的上述目的是通过以下技术方案来实现的：本专利技术首先提供了牡丹种子提取物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。本专利技术中所述的牡丹种子提取物可以是通过有机溶剂或水为提取溶剂从牡丹种子中提取得到的提取物；优选的，是以有机溶剂为提取溶剂从牡丹种子的种皮中提取得到的提取物；更优选的，是将牡丹种子以乙醇为提取溶剂提取得到的提取物；最优选的，所述的牡丹种子提取物是将牡丹种子的种皮加入乙醇为提取溶剂进行冷浸提取，减压回收乙醇得到提取浸膏；将提取浸膏干燥，即得。本专利技术进一步提供了牡丹种子提取物在保护神经细胞、改善认知障碍、改善学习记忆、改善氧化损伤或治疗神经炎症药物等方面中的药理用途。本专利技术进一步提供了从牡丹种子提取物中分离得到的9个茋类化合物在治疗神经退行性疾病或保护神经细胞药物药物中的用途，其中，所述的茋类化合物选自以下9个化合物中的任何一种：本专利技术还包括上述茋类化合物的相应的所有药学上可以接受的盐(酸加成的盐)、水合物或前药。所述化合物的酸加成的盐优选为药学上可以接受的适当的酸(例如盐酸、醋酸、硫酸)形成无毒的盐，除了药物上可接受的盐以外，其它的盐也包括在本专利技术之中。本专利技术进一步提供了一种预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含牡丹种子提取物和药学上可接受的载体；本专利技术进一步提供了一种预防或治疗神经退行性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含从牡丹种子提取物中分离得到的9个茋类化合物中的任何一种和药学上可接受的载体。将有效量的牡丹种子提取物或从中分离得到的茋类化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物；通常该药物组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其它的给药方法；该药物组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本专利技术药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的牡丹种子提取物或从中分离得到的茋类化合物。所述的载体或辅料是指药学领域常规的载体或辅料，例如：稀释剂、崩裂剂、润滑剂、赋形剂、粘合剂、助流剂、填充剂、表面活性剂等；另外，还可以在组合物中加入其它辅助剂如香味剂和甜味剂。所述稀释剂可以是一种或几种增加片剂重量和体积的成分；常用的稀释剂包括乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇以及无机钙盐等。其中最常用为乳糖、淀粉、微晶纤维素。所述崩解剂可以为交联聚乙烯吡咯烷酮(与总重量比为2－6％)，交联羧甲基纤维素钠(与总重量比为2－6％)、海藻酸(与总重量比为2－5％)、微晶纤维素(与总重量比为5－15％)中之一种或几种混合物。其中以交联聚乙烯吡咯烷酮(与总重量比为2－7％)，交联羧甲基纤维素钠(与总重量比为2－6％)为佳。最佳为交联聚乙烯吡咯烷酮(与总重量比为2－6％)。所述的润滑剂包括硬脂酸，硬脂酸钠，硬脂酸镁，硬脂酸钙，聚乙二醇，滑石粉，氢化植物油中之一种或几种混合物。其中以硬脂酸镁最为适宜。润滑剂的用量范围(与总重量比)为0.10－1％，一般用量为0.25－0.75％，最佳用量为0.5－0.7％。所述的粘合剂可以是一种或几种有利于制粒的成分。可以是淀粉浆(10－30％，与粘合剂总重量比)，羟丙基甲基纤维素(2-5％，与粘合剂总重量比)，聚乙烯吡咯烷酮(2-20％，与粘合剂总重量比)，以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇水溶液为佳，最佳为聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇水溶液。所述助流剂可以为微粉硅胶、滑石粉、三硅酸镁中之一种或几种混合物。所述表面活性剂可以为一种或几种能够提高润湿性和增加药物溶出的成分。常用为十二烷基硫酸钠(常用范围为0.2－6％，与总重量比)。本专利技术中所述的神经退行性疾病优选是阿尔茨海默病。本专利技术整体技术方案详述本专利技术首先通过体外胆碱酯酶筛选实验发现牡丹种子提取物及9个茋类本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.牡丹种子提取物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。/n
【技术特征摘要】
1.牡丹种子提取物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途。
2.按照权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的牡丹种子提取物是将牡丹种子以乙醇为提取溶剂提取得到的提取物。
3.按照权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的牡丹种子提取物是将牡丹种子的种皮用乙醇为提取溶剂进行冷浸提取，减压回收乙醇得到提取浸膏；将提取浸膏干燥，即得。
4.从牡丹种子提取物中分离得到的茋类化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的用途，其中，所述的茋类化合物选自以下9个化合物中的任何一种：
5.按照权利要求1或4所述的用途，所述的神经退行性疾病是阿尔茨海默病。
【专利技术属性】
技术研发人员：何春年，刘双双，刘青，肖培根，
申请(专利权)人：中国医学科学院药用植物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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