螺硫杂环丁烷核苷制造技术

本发明专利技术涉及2’‑螺硫杂环丁烷核苷，及其磷酸酯和前药，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及此类化合物作为药物，尤其是在预防和/或治疗由属于黄病毒科和/或甲病毒属的病毒引起的病毒感染中的用途。此外，本发明专利技术涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，并且涉及这些组合物或制剂用作药物，更优选地用于预防或治疗由属于黄病毒科和/或甲病毒属的病毒引起的病毒感染。本发明专利技术还涉及用于制备这些化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螺硫杂环丁烷核苷
本专利技术涉及2’-螺硫杂环丁烷核苷，及其磷酸酯和前药，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及此类化合物作为药物，尤其是在预防和/或治疗由属于黄病毒科(Flaviviridae)和/或甲病毒属(Alphavirus)的病毒引起的病毒感染中的用途。此外，本专利技术涉及这些化合物的药物组合物或组合制剂，并且涉及这些组合物或制剂用作药物，更优选地用于预防或治疗由属于黄病毒科和/或甲病毒属的病毒引起的病毒感染。本专利技术还涉及用于制备这些化合物的方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是一种有包膜的单链正义RNA病毒，属于黄病毒科的肝炎病毒属。该病毒编码RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)NS5B，该聚合酶是病毒复制必不可少的。在初期病毒感染后，大多数被感染的个体发展成慢性肝炎，慢性肝炎可进展为肝纤维化，从而导致肝硬化、终末期肝病和HCC(肝细胞癌)，使其成为肝移植的主要原因。HCV分为六种主要的基因型和多于50种亚型，它们有不同的地理分布。基因型1是在欧洲和美国的主要基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床意义，也许解释了在疫苗开发中的困难以及对当前治疗缺乏应答。HCV的传播可以通过与污染的血液或血液制品接触而发生，例如输血或静脉用药后。引入用于血液筛查的诊断测试已经导致输血后HCV发病率的下降趋势。然而，由于缓慢进展成终末期肝病，现存感染将在几十年内继续造成严重的医疗和经济负担。NS5B聚合酶是HCVRNA基因组复制必不可少的。这种酶在药物化学家中引起了极大的兴趣。NS5B的核苷和非核苷抑制剂两者都是已知的。核苷抑制剂可以充当链终止剂或充当竞争性抑制剂，或充当这两者。为了具有活性，核苷抑制剂必须被细胞摄取并在体内转化为三磷酸酯。转化为三磷酸酯通常由细胞激酶介导，这对潜在的核苷聚合酶抑制剂赋予另外的结构要求。节肢动物传播的病毒是某些最重要的新出现和再出现的感染性疾病的病原体，并且引起严重的全球公共卫生问题。其中一种病毒是登革病毒(denguevirus)，这是一种由伊蚊属(Aedes)蚊子传播，并且可引起严重且致命的疾病如登革热、登革出血热和登革休克综合征的黄病毒。登革病毒可以分为四个不同但密切相关的血清型，即所谓的DENV-1、-2、-3和-4。登革热在全世界大多数热带和亚热带地区，主要在城市和半城市地区流行。根据世界卫生组织(WHO)，25亿人(其中10亿是儿童)处于DENV感染的风险中(WHO，2002)。估计每年在世界范围内发生5000万至1亿登革热[DF]病例、50万严重登革热疾病(即登革出血热[DHF]和登革休克综合征[DSS])病例以及超过20,000例死亡。DHF已经成为流行地区儿童中住院和死亡的一个主要原因。总而言之，登革热代表虫媒病毒疾病的最常见原因。由于最近在拉丁美洲、东南亚和西太平洋的国家(包括巴西、波多黎各、委内瑞拉、柬埔寨、印度尼西亚、越南、泰国)中的大暴发，登革热病例的数量已经在过去几年急剧上升。随着疾病传播至新的地区，不仅登革热病例的数量在增加，而且暴发倾向于更严重。为了预防和/或控制与登革病毒感染相关的疾病，目前仅有的可用方法是灭蚊策略以便控制载体。尽管在开发针对登革病毒的疫苗方面正在取得进展，但是遇到了许多困难。这些困难包括存在被称为病毒感染的抗体依赖性增强(ADE)的现象。一种血清型造成的原发感染提供针对该血清型的终身免疫，但是仅赋予针对其他三种血清型中的一种的继发感染的部分和短暂保护。在感染另一种血清型之后，预先存在的异源抗体与新感染的登革病毒形成复合物，但是不中和病原体。相反，据信会促进病毒进入细胞，从而导致不受控制的病毒复制和更高的峰病毒滴度。在原发感染和继发感染两者中，更高的病毒滴度与更严重的登革热疾病相关。因为母体抗体能够容易地通过母乳喂养传递至婴儿，所以这可能是儿童比成年人更受严重登革热疾病影响的原因之一。在两种或更多种血清型同时流通的地点(也称为超流行地区)，严重登革热疾病的风险显著更高，这是由于继发感染的风险增加。此外，当前还未获得用于治疗或预防登革病毒感染的特异性抗病毒药物。其他节肢动物传播的病毒包括属于披膜病毒科(Togaviridae)的甲病毒属。该属中的病毒引起的疾病范围从发烧到严重的多关节炎到脑炎。一种甲病毒，即基孔肯雅病毒(CHIKV)，引起了近期与严重发病率相关的暴发(PialouxG等人，LancetInfectDis[柳叶刀：感染性疾病]2007；7:319-27)。CHIKV是一种蚊传播的病毒性疾病，在1952-1953年间从人和蚊子两者中首次分离出来。从那时起，非洲和亚洲都记录了多次CHIKV的再度出现。在2005年至2006年左右，在南亚和东南亚、印度洋岛屿、非洲和意大利北部出现了大暴发。例如，2006年左右在印度大暴发，其中报道了140万个病例；在留尼汪(法国)，其中775000名居民中有约266000名被感染；在意大利，其中报道了约300个病例。尽管致死率为大约0.1％，但它会导致非常疼痛的类关节炎症状，这些症状可持续数月或甚至数年。法国和意大利的近期暴发表明，它可能对欧洲和世界其他地区构成威胁。CHIKV通过受感染的白纹伊蚊(Aalbopictus)和埃及伊蚊(Aaegypti)的叮咬而传播给人类。感染基孔肯雅病毒后，平均潜伏期持续2-4天，随后出现如高烧、皮疹、头痛、背痛、肌痛和关节痛等疾病症状。也可能出现基孔肯雅病毒感染的严重临床表现，例如出血热、结膜炎、畏光、肝炎和口炎。还报道了神经表现，如脑炎、高热惊厥、脑膜综合征和急性脑病。CHIKV是一种有包膜的正义单链RNA病毒，其基因组具有大约12kb的核苷酸。如下组织CHIKV的基因组：5’cap-nsP1-nsP2-nsP3-nsP4-(连接区)-C-E3-E2-6k-E1-poly(A)-3’，其中前四个蛋白(nsP1-4)为非结构蛋白，而结构蛋白为衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(E)。在从非洲、亚洲和印度洋岛屿分离出的CHIKV之间没有明显的血清型差异。基于E1基因序列的系统发育分析可以将CHIKV分为三种基因型(谱系)：亚洲、东非/中非/南非(ECSA)和西非。亚洲基因型与ECSA和西非基因型的不同之处在于核苷酸水平分别相差约5％和约15％。非洲基因型(ECSA与西非)相差约15％。三种基因型的氨基酸同一性从95.2％至99.8％不等。当前，不存在批准的疫苗和抗病毒药物来保护和治疗动物(更尤其是人类)免受CHIKV感染。因此，治疗纯粹是针对症状的，并且基于非甾体抗炎药。由于缺乏抗击基孔肯雅病毒、其在全世界范围内的进一步传播和感染的疫苗，因此医学上迫切需要开发小的化学分子来预防和治疗基孔肯雅病毒感染。类似地，目前没有可用于抗击其他甲病毒(尤其是辛德毕斯病毒(Sindbisvirus)和塞姆利基森林病毒(SimlikiForestvirus))的治疗。因此，医学上需要开发小的化学分子来预防和治疗所述病毒造成的感染。另外，对于用于预防或治疗动物中(更尤其是人中)的病毒感染并且特别是针对由黄病毒(更本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170901 EP 17189097.31.一种具有式(I)的化合物



或其立体异构形式，其中
碱基选自由(B-1)、(B-2)、(B-3a)、(B-3b)、(B-4)和(B-5)组成的组



其中R是氢或C1-6烷基；并且
R3选自由氢、卤代、甲基、CH2Cl、CH2F和N3组成的组；
或其单磷酸酯、二磷酸酯、三磷酸酯或前药；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。


2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物具有式(I’)



其中
R1选自由氢、



具有式(a-1)的基团、具有式(a-2)的基团、具有式(a-3)的基团和具有式(a-4)的基团组成的组



R4和R7各自独立地选自由氢、苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基组成的组，这些基团各自任选地被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和NR16R16’组成的组；或
R4和R7各自独立地为吲哚基，任选地在其氮原子上被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基取代和/或在任何可用碳原子上被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和NR17R17’组成的组；
R5、R5’、R10和R10’各自独立地选自由氢、C1-C6烷基、苄基和苯基组成的组；或
R5和R5’或R10和R10’连同它们所附接的碳原子一起形成C3-C7环烷二基或含有一个氧原子的3至7元杂环；
R6选自由C1-C10烷基、C3-C7环烷基、苯基和苯基-C1-C6烷基-组成的组，其中苯基或苯基-C1-C6烷基-中的苯基部分任选地被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由羟基、C1-C6烷氧基和NR18R18’组成的组；
R8是-OR19或-NR20R20’；
R9选自由C1-C6烷基、苯基和
苯基-C1-C6烷基-组成的组，其中苯基或苯基-C1-C6烷基-中的苯基部分任选地被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由卤代和C1-C6烷氧基组成的组；
R11选自由氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、苯基或苯基-C1-C6烷基-组成的组，其中苯基或苯基-C1-C6烷基-中的苯基部分任选地被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由羟基、C1-C6烷氧基和NR23R23’组成的组；
R19选自由C1-C6烷基、C3-C7环烷基、氧杂环丁烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、-CH2-O-(C＝O)C1-C6烷基和-CH2-O-(C＝O)OC1-C6烷基组成的组；
R20选自由氢、C1-C6烷基和C3-C7环烷基组成的组；并且R20’选自由C1-C6烷基、C3-C7环烷基和(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-组成的组；或
-NR20R20’一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基环，它们各自可以任选地被包括羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和(C＝O)-OR21的基团取代，其中R21选自由C1-C10烷基、C3-C7环烷基、苯基和苯基-C1-C6烷基-组成的组，其中苯基或苯基-C1-C6烷基-中的苯基部分任选地被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由羟基、C1-C6烷氧基和NR22R22’组成的组；
R2是氢或具有式(b)的基团

其中
R12选自由C1-C6烷基、苯基和
苯基-C1-C6烷基-组成的组，其中苯基或苯基-C1-C6烷基-中的苯基部分任选地被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由卤代和C1-C6烷氧基组成的组；或
R1和R2结合形成具有式(c-1)或(c-2)的二价基团

其中
R13和R13’各自独立地选自由氢、C1-C6烷基、苄基和苯基组成的组；或
R13和R13’连同它们所附接的碳原子一起形成C3-C7环烷二基或含有一个氧原子的3至7元杂环；
R14选自由C1-C10烷基、C3-C7环烷基、苯基和苯基-C1-C6烷基-组成的组，其中苯基或苯基-C1-C6烷基-中的苯基部分任选地被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由羟基、C1-C6烷氧基和NR24R24’组成的组；
R15是-OR25或-NR26R26’，其中
R25选自由以下组成的组：氢；C1-C6烷基；被1、2或3个取代基取代的C1-C3烷基，这些取代基各自独立地选自由苯基、萘基、C3-C7环烷基、羟基和C1-C6烷氧基组成的组；C3-C7环烷基；(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；-CH2-O-(C＝O)C1-C6烷基；-CH2-O-(C＝O)OC1-C6烷基；含有一个氧原子的3至7元杂环；和Ar；其中
Ar选自由苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基和吡啶基组成的组，这些基团各自任选地被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立地选自由卤代、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基和NR27R27’组成的组；或
Ar是吲哚基，任选地在其氮原子上被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基羰基取代和/或在任何可用碳原子上被1、2或3个取代基取代，这些取代基各自独立...

【专利技术属性】
技术研发人员：A塔赫里，JF邦凡蒂，THM琼克斯，PJMB拉布瓦松，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE