一种吡喹酮中间体的制备工艺制造技术

一种吡喹酮中间体的制备工艺，涉及药物合成技术领域，包括步骤：S1、将二氯甲烷，N,N‑二甲基甲酰胺和环己甲酸加入反应釜R101内，开启搅拌降温；S2、保持反应釜R101温度5±5℃，通过高位罐V101‑I将二氯亚砜滴加入釜内；S3、滴毕，将反应釜内温度升至25±5℃，保温反应3～5小时；S4、反应完毕，保持反应釜R101内温小于40℃，减压浓缩至恒重，得到环己甲酰氯液体；S5、将反应釜R101内液体通过氮气压至高位罐V102‑I；S6、将四氢呋喃和水加入反应釜R102，搅拌加入碱；S7、将反应釜R102内体系降温，保持釜内温度5±5℃，加入甘氨酸，再将高位罐V102‑I内液体滴加入。

【技术实现步骤摘要】
一种吡喹酮中间体的制备工艺
本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种吡喹酮中间体的制备工艺。
技术介绍
吡喹酮(Praziquante1)，又名环吡异喹酮、8440，为广谱抗寄生虫药物。它抗蠕虫谱很广，对日本血吸虫、埃及血吸虫、曼氏血吸虫等均有杀灭作用。此外，它对并殖吸虫(肺吸虫)、华支睾吸虫、包虫、囊虫、孟氏裂头蚴、姜片虫、绦虫等也有杀灭作用。吡喹酮(I)的化学结构式如下所示：中国专利申请CN103570710A公开一种制备吡喹酮的工艺，将式II化合物和氯甲酸甲酯在有机溶剂中，在三乙胺作用下和2,2-二甲基-N-苯乙基乙胺(式III)化合物进行“一锅反应”制备吡喹酮，收率65.0％左右，纯度为99％左右。中国专利申请CN103570710A还公开式II化合物的制备方法，将甘氨酸和氢氧化钠加入750ml水中，降温至5-10℃，滴加环己甲酰氯，加毕，室温反应完全，用盐酸调节反应体系的pH至1-2，析出大量固体，过滤，干燥，即得式II化合物。然而，上述方法在工业水应用时存在如下缺点：1)反应水做溶使用剂，废水量大，废水处理压力过大；2)反应结束后，盐酸萃灭，有大量固体生成，体系浓稠，搅拌要求较高，萃灭可能不彻底；3)物料放料困难，离心甩料困难；4)物料含水高，烘料困难。
技术实现思路
本专利技术一方面提供一种改进制备式(II)所示化合物的方法及其后处理方法，以解决现有技术存在的问题本专利技术的目的是探索一种适用于工业化生产的制备式(II)所示化合物的方法。当前，国家对制药工业废气、废水、废渣的排放均有严格限制，因此探索一种减少“三废”排放的医药中间体制备工艺意义重大；另外，本专利技术还要解决式(II)所示化合物生产过程产生大量固体，造成体系浓稠，搅拌要求高，淬灭不彻底，物料放料困难，离心甩料困难，物料含水高，烘料困难，能耗大等缺陷。为解决以上技术问题，本专利技术提供如下技术方案：一种工业制备式(II)所示化合物的工艺，包括如下步骤：1、将二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺和环己甲酸加入反应釜R101内，开启搅拌降温至5±5℃；2、保持反应釜R101温度5±5℃，通过高位罐V101-I将二氯亚砜滴加入釜内；3、滴毕，将反应釜内温度升至25±5℃，保温反应3～5小时；4、反应完毕，保持反应釜R101内温小于40℃，减压浓缩至恒重，得到含环己甲酰氯的液体；5、将反应釜R101内液体通过氮气压至高位罐V102-I，氮气保护备用；6、将四氢呋喃和水加入反应釜R102，搅拌加入碱，搅拌溶解；7、将反应釜R102内体系降温至5±5℃，保持釜内温度5±5℃，缓慢加入甘氨酸，再将高位罐V102-I内液体滴加入；8、滴加完毕，保持反应釜内温度5±5℃进行反应。在一个实施例中，步骤6)中四氢呋喃与水的重量比为3.5:1～1.5:1.优先2.5:1。在一个实施例中，甘氨酸、二氯亚砜与环己甲酸之间的摩尔比为1:1:1～1:1.1:1；在一个实施例中，所述碱与二氯亚砜的摩尔比为2:1。在一些实施例中，步骤1中加入少量N,N-二甲基甲酰胺，重量百分比约为二氯甲烷的0.3％。在一些实施例中，步骤6所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等。在一些实施例中，步骤8反应完毕之后采用如下步骤进行后处理：10、取样检测确定反应完毕，保持反应釜R102温度5±5℃，通过高位罐V102-2将浓盐酸滴加入釜内，调节体系pH＝3～4；11、调节完毕，反应釜R102搅拌20分钟，静置20分钟，分液，下层水相装桶；12、保持反应釜R102内温＜50℃，开启减压蒸馏回收四氢呋喃至基本无馏分；13、反应釜R102加入甲苯340kg，继续保持反应釜R102内温＜50℃，减压蒸馏甲苯至基本无馏分；14、反应釜R102氮气破空，降温至＜30℃，加入二氯甲烷2000kg，三乙胺350kg，得到目标产物II的三乙胺盐二氯甲烷溶液。为了解决工业制备式(II)所示化合物存在的问题，本专利技术改用常用工业原料，例如环己甲酸与二氯亚砜反应这个步骤加入N,N-二甲基甲酰胺可以反应物料之间按1比1比例顺利进行；而且发现在第六步骤即环己酰氯与甘氨酸酰化反应这个步骤采用四氢呋喃和水混合溶液做溶剂，确保萃灭体系依旧为液液体系；总之，本专利技术取得如下有益效果：1)改用常用工业原料，起始原料易得，质量容易保证；2)减少反应用水量，降低废水处理压力；3)改变萃灭体系，由原有固液体系改为液液体系，萃灭完全，搅拌要求一般；4)物料分离采用萃取方式，容易分离，直接蒸馏后用于下一步投料，减少设备占用，有利于生产的连续性。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解本专利技术的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本专利技术作进一步的详细说明。实施例1制备式(II)所示化合物的工艺1)氮气保护下将二氯甲烷540kg，N,N-二甲基甲酰胺2.0kg和环己甲酸400kg加入釜内，开启搅拌降温至5±5℃；2)保持反应釜R101温度5±5℃，通过高位罐V101-I将二氯亚砜405kg滴加入釜内；滴毕，将反应釜内温度升至25±5℃，保温反应3～5小时；3)反应完毕，保持反应釜R101内温＜40℃，减压浓缩至恒重，得到液体环己甲酰氯；4)将反应釜R101内环己甲酰氯通过氮气压至高位罐V102-I，氮气保护备用；5)将四氢呋喃2500kg和饮用水1000kg加入反应釜R102，搅拌加入氢氧化钾275kg，搅拌溶解；6)将反应釜R102内体系降温至5±5℃，保持釜内温度5±5℃，将高位罐V102-I内物料II滴加入；7)将四氢呋喃2500kg和饮用水714kg加入反应釜R102，搅拌加入氢氧化钠275kg，搅拌溶解；；8)将反应釜R102内体系降温至5±5℃，保持釜内温度5±5℃，缓慢加入甘氨酸225kg，再将高位罐V102-I内物料II滴加入；；9)调节完毕，反应釜R102搅拌20分钟，静置20分钟，分液，下层水相装桶；10)保持反应釜R102内温＜50℃，开启减压蒸馏回收四氢呋喃至基本无馏分；11)反应釜R102加入甲苯340kg，继续保持反应釜R102内温＜50℃，减压蒸馏甲苯至基本无馏分；12)反应釜R102氮气破空，降温至＜30℃，加入二氯甲烷2000kg，三乙胺350kg，得到(II)所示化合物的三乙胺盐二氯甲烷溶液，HPLC检测摩尔收率95％，纯度＞98％。实施例2制备式(II)所示化合物的工艺1、确认反应釜R101是干净且干燥的；2、反应釜R101抽真空，氮气破空，氮气保护下将二氯甲烷540kg，N,N-二甲基甲酰胺2.0kg和环己甲酸400kg(3.12mol)加入釜内，开启搅拌降温至5±5℃本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种工业制备式(II)所示化合物的工艺，/n

【技术特征摘要】
1.一种工业制备式(II)所示化合物的工艺，

包括如下步骤：
S1、将二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺和环己甲酸加入反应釜R101内，开启搅拌降温至5±5℃；
S2、保持反应釜R101温度5±5℃，通过高位罐V101-I将二氯亚砜滴加入釜内；
S3、滴毕，将反应釜内温度升至25±5℃，保温反应3～5小时；
S4、反应完毕，保持反应釜R101内温小于40℃，减压浓缩至恒重，得到环己甲酰氯液体；
S5、将反应釜R101内液体通过氮气压至高位罐V102-I，氮气保护备用；
S6、将四氢呋喃和水加入反应釜R102，搅拌加入碱，搅拌溶解；
S7、将反应釜R102内体系降温至5±5℃，保持釜内温度5±5℃，缓慢加入甘氨酸，再将高位罐V102-I内液体滴加入；
S8、滴加完毕，保持反应釜内温度5±5℃进行反应。


2.如权利要求1所述工业制备式(II)所示化合物的工艺，其特征在于步骤6)中四氢呋喃与水的重量比为3.5:1～1.5:1。


3.如权利要求2所述工业制备式(II)所示化合物的工艺，其特征在于四氢呋喃与水的重量比为2.5:1。


4.如权利要求1所述工业制备式(II)所示化合物的工艺，其特征在于所述甘氨酸、二氯亚砜与环己甲酸之间...

【专利技术属性】
技术研发人员：侯鹏翼，涂福荣，
申请(专利权)人：厦门蔚嘉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35