本发明专利技术涉及N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺(褪黑激素)和/或其类似物的应用，以及相关的组合物、培养基和医疗器械，所述N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺(褪黑激素)和/或其类似物通过给需要治疗的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药而用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中促进胚胎植入机制，特别是用于防止植入子宫失败。
【技术实现步骤摘要】
N-乙酰基-5-甲氧基色胺类的应用、以及相关组合物和培养基本专利申请是申请号为2013800286568、申请日为2013年5月27日、专利技术名称为“N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物用于促进胚胎植入机制的应用、以及相关组合物和培养基”的专利申请的分案申请。
本专利技术涉及N-乙酰基-5-甲氧基色胺(褪黑激素)和/或其类似物的应用，以及相关的组合物、培养基和医疗器械，所述N-乙酰基-5-甲氧基色胺(褪黑激素)和/或其类似物通过给需要治疗的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药而用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中促进胚胎植入机制，特别是用于防止植入子宫失败。
技术介绍
人类胚胎植入子宫是一个复杂的机制，同时既涉及到胚胎，又涉及到子宫内膜上皮细胞。添附(apposition)、粘附和侵入这些阶段涉及到多种分子(其在此过程中发挥了独特的作用)，怀孕和子宫内膜之间的分子对话暗示着细胞之间以及细胞和生物化学因子之间的相互作用。如果合适地表达或抑制，这些机制有助于确定子宫内膜对胚胎的容受性或非容受性状态。子宫内膜容受性或非容受性的状态尽管是众所周知的概念，但是在临床上难以确定：子宫内膜组织学正常并不一定意味着其功能正常；另一方面，特定的子宫内膜结构(称为胞饮突)的时间和空间表达明确地指示了其本身的容受状态。植入是一个复杂的信号级联过程，它对于产生怀孕至关重要。据推测，在卵巢信号的作用下有大量的分子介体参与了胚胎-子宫内膜之间的相互作用。这些介体包括各种分子，例如激素、细胞因子、生长因子、脂质，粘附分子及其它(1)。医学辅助生殖(MAR)技术中的植入失败仍然是一个悬而未决的问题，它通常被认为是健康女性不孕的主要原因之一。考虑到MAR技术植入胚胎成功率在25％左右，认为2/3的失败是由于子宫容受性不足而造成(认为1/3由胚胎造成)(2)。子宫内膜接受胚泡侵入的时间是有限的，其被定义为“植入窗”。使“排卵-胚胎生长的第一阶段-用于植入的子宫内膜上皮细胞的细胞修饰”之间同步化的“对话”受到一系列激素和生化信使的控制。在“植入窗”过程中，子宫内膜上皮细胞通过激素和生化分子的控制表达一些被称为胞饮突的结构，该结构可以使胚泡粘附和侵入。借助电子显微镜，植入窗可以由胞饮突的最大表达来表征。认为胞饮突的形成是子宫内膜容受性的特异性标记，它们约在排卵一周后出现(但是它们的完全表达在不同病人之间有所改变)并且似乎只保持一天(4)。胞饮突的表达与孕酮血浆水平的升高直接正相关(5)。被科学团体一致接受的与胞饮突的表达相关的子宫内膜容受性或“植入窗”的观点几十年来都是致力于解决辅助生殖相关的难题的科学家的研究主题。总结：孕前期激素孕酮是主要介体，并且围绕其作用还有很多其它介体可促进植入的发生。根据上文所述可知，通过辅助生殖技术受孕的困难主要归因于我们对植入现象认识的不足。由此明显可知，也鉴于在辅助生殖领域中的许多立法限制，优化植入阶段是非常必要的。本专利技术的作者发现N-乙酰基-5-甲氧基色胺(褪黑激素)是与黄体酮一起能够在胞饮突的表达中具有关键作用的介体之一，其对胚胎着床具有非常积极的作用。褪黑激素由松果体(一种被光控制的神经内分泌腺)合成；黑暗的环境会促进其合成和分泌。褪黑激素的使用不存在副作用或剂量过量的问题，并且也没有文献报道禁忌症(6)。褪黑激素的优点是已知的，它可以应用于不同的过程，可积极地影响植入。此外，在这方面，子宫内膜癌的风险与具有确定的保护作用的褪黑激素的血清水平是成反比的。一些研究人员已经证明(7)，褪黑激素能抑制子宫内膜非典型细胞的增值，该细胞被称为Ishikawa，可引起子宫内膜癌。研究小组通过褪黑激素的放射性配体和拮抗剂(例如2-苯基-N-乙酰色胺(luzindole))的实验证明，褪黑激素的抑制作用是通过存在于Ishikawa增殖细胞的细胞膜中的MT2受体产生的。另一个需要考虑的决定因素是绝经期，在这个时期褪黑激素的产生减少，并且的确，此时患子宫内膜癌的风险较高。例如，体外和体内实验(6，8)研究表明，褪黑激素具有很强的抗氧化作用，所述作用在保护细胞免受由于羟基自由基的毒性以及其它代谢细胞产物(来源于退化或增殖代谢中的改变、以及来源于或为了脂质氧化)而导致的氧化损伤方面比甘露醇、谷胱甘肽和维生素E更高。此外，褪黑激素(9-10)具有更重要的抗雌激素性质，并且刺激与雌激素本身的作用相反的孕酮的产生(高水平的雌激素与辅助生殖技术最差的结果相关)(11)。在这方面，指出在MAR周期中通过促性腺激素诱导的超排卵使得高雌激素化并造成子宫内膜增生增加，这是上述提到的子宫内膜癌的重要风险因素。一些研究者(12)认为，在人绒毛膜促性腺激素(HCG)和褪黑激素之间存在协同作用，的确，在人绒毛膜促性腺激素的排卵高峰后6-7天，通过特别是增加孕酮的产生(体内和体外)会提高褪黑激素的水平。在这方面，强调了褪黑激素的排卵后高峰是如何与子宫内膜植入窗以及胚泡的形成(胚胎生长的阶段，其中发生着床入子宫)保持完全同步的。褪黑激素与孕酮之间的正相关性以及褪黑激素与雌二醇之间的负相关性会被hCG加强。的确，在后者缺乏的情况下，褪黑激素对孕酮产生的影响非常弱。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物，其通过给需要治疗的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药而用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中防止植入子宫失败。优选地，所述N-乙酰基-5-甲氧基色胺的类似物选自阿戈美拉汀、6-羟基-褪黑激素、5-羟色胺、5-羟色氨酸或它们的衍生物。在本专利技术的一个优选的实施方案中，所述雌性哺乳动物受试者为患有不孕或频繁流产的女性。根据另一个优选的实施方案，N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物(优选N-乙酰基-5-甲氧基色胺)的局部给药通过子宫内膜灌洗、或子宫清洗或子宫内膜清洗进行。根据本专利技术的另一个优选的实施方案，所述局部给药在取卵时通过单次给药进行。优选地，所述活性成分的存在浓度为4×10-9g/ml至25×10-9g/ml，优选大于或等于10×10-9g/ml。在可供选择的实施方案中，可以从取卵之日起基于N-乙酰基-5-甲氧基色胺、HCG或孕酮、或它们的组合进行同步系统治疗。在本专利技术的可供选择的优选实施方案中，辅助生殖技术选自基本由或由以下技术组成的组中：I级技术，其简单并且不如目标性交或宫腔内人工授精那么具有侵入性；以及更为复杂和侵入性的II或III级技术，选自体外受精(IVF)、体外受精与胚胎移植(FIVET)、卵胞浆内单精子注射(ICSI)、卵胞浆内形态选择精子注射(IMSI)和Tesa-Tese技术(睾丸精子抽吸术)。人工授精主要是指宫腔内人工授精(IUI)技术，这是一种医学辅助生育技术，其中精液被引入子宫腔内。它可以在宫颈粘液和精液之间不相容的所有情况中建议使用，在这个过程中其允许超过宫颈长度，并将精子直接植入本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物用于制备通过给需要的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药而防止植入子宫失败的药物的用途，其中所述N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物的存在浓度为4×10
【技术特征摘要】
20120528 IT MI2012A0009131.N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物用于制备通过给需要的雌性哺乳动物受试者进行有效量的局部给药而防止植入子宫失败的药物的用途，其中所述N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物的存在浓度为4×10-9g/ml至25×10-9g/ml，优选大于或等于10×10-9g/ml。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述类似物选自阿戈美拉汀、6-羟基-褪黑激素、5-羟色胺、5-羟色氨酸或它们的衍生物。
3.根据权利要求1-2中任意一项所述的用途，其中所述雌性哺乳动物受试者为患有不孕或频繁流产的女性。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的用途，其中所述局部给药通过子宫内膜灌洗、或子宫清洗或子宫内膜清洗进行。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的用途，其中所述局部给药在取卵时通过单次给药进行。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的用途，其用于从取卵之日起将N-乙酰基-5-甲氧基色胺、HCG或孕酮、或它们的组合进行同步系统给药。
7.根据前述权利要求中任意一项所述的用途，其中所述辅助生殖技术选自由计划性交、宫腔内人工授精(IUI)、体外受精与胚胎移植(FIVET)、体外受精(IVF)、卵胞浆内单精子注射(ICSI)、卵胞浆内形态选择单精子注射(IMSI)技术和Tesa-Tese(睾丸精子抽吸术)组成的组中。
8.子宫内膜灌洗剂、或子宫清洗剂或子宫内膜清洗剂形式的组合物，其包括N-乙酰基-5-甲氧基色胺或其类似物或其组合作为活性成分，优选N-乙酰基-5-甲氧基色胺，其量为需要治疗的雌性哺乳动物受试者中的有效量，以及一种或多种生理学可接受的赋形剂或佐剂，所述组合物用于在医疗或兽医领域的辅助生殖中防止植入子宫失败，其中在细胞培养基中配制达到所述组合物中的所述活性成分的终浓度为4×10-9g/ml至25×10-9g/ml，优选大于或等于10×10-9g/ml。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中用于胚泡的培养基包含以下成分：
-D-葡萄糖源；
-抗生素，优选庆大霉素；
-人血清白蛋白；
-必需氨基酸和非必须氨基酸，优选L-牛磺酸；
-缓冲盐，优选选自以下物质中：
-...
【专利技术属性】
技术研发人员：尼科莱塔·马克西亚，
申请(专利权)人：艾尔瑞斯贸易公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。