一种Nrf2的激活剂及制备防治环境有毒物质的药物用途制造技术

本发明专利技术公开了阿魏酸作为Nrf2的激活剂在制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害药物中的应用。相关实验表明：在细胞水平上，阿魏酸可激活Nrf2及其下游抗氧化保护效应；此外动物实验结果也证实了阿魏酸可明显防治毒害物质对机体的损害。因此作为Nrf2的化学激活子，阿魏酸具有十分广阔的应用前景，可作为相关功能性药物或食品辅助剂，用于制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害。

【技术实现步骤摘要】
一种Nrf2的激活剂及制备防治环境有毒物质的药物用途
本专利技术属于医药应用
，涉及阿魏酸作为有效成分制备Nrf2激活剂，并可用于制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害。
技术介绍
Keap1-Nrf2信号通路是高等生物最重要的抗氧化防卫反应(anti-oxidantdefenseresponse)系统.Keap1-Nrf2信号通路的激活可导致启动子上包含抗氧化反应元件（antioxidantresponseelement）的下游数百个基因的表达.这些基因的表达产物可清除生物体内的活性氧种类，化学致癌原等有毒物质，维持生物体内的氧化还原平衡[1]。Keap1-Nrf2信号通路的失调会导致体内活性氧种类（ROS）的积累，即氧化应激（Oxidativestress），损伤核酸、蛋白质、脂类等生物大分子，严重地影响着细胞的生理功能。大量的研究表明，癌症、炎症、神经退行性疾病、心血管疾病、糖尿病、衰老等无不与氧化应激相关，与生物体失调的抗氧化防卫反应能力相关联[1,2]。Keap1-Nrf2信号通路的靶向疗法，对于预防、延缓和治疗这些疾病有着非常重要的应用前景[3]。随着环境污染的越来越严重，作为体内清除自由基和有毒致癌物质的抗氧化防卫反应系统的主要调节子Nrf2的研究越来越重要，有关激活或抑制Nrf2的小分子药物的研发显得非常重要和迫切。与此同时，近年来在我国一些地方出现了许多癌症乡县，这可能与环境污染，比如地下水砷污染，化工废物（如：甲醛等）的污染等密切相关。Nrf2是人体抵御环境污染伤害的最重要的调节子。因而Nrf2化学诱导子可有效地减轻这些环境有毒物质等对人体的伤害。大量流行病学和实验室基础研究结果已经表明一些植物性化学成分，能诱导Nrf2的激活，从而可预防癌症的发生发展[4]。中药在我国一直有着举足轻重的地位。近年来，相关专家学者不断从中草药中分离提取出了一系列相关活性成分，这些都为今后的研究提供了广阔的应用前景。阿魏酸（Ferulicacid，FA）是一种属于植物来源的酚酸[5]，而且它还是阿魏、当归、升麻和川芎等中药的主要成分之一[6,7]，是以桂皮酸为母核的酚酸类成分的代表[8]。近年来一系列的相关研究表明：阿魏酸具有广泛的药理学作用，比如化瘀解毒、保肝等一系列作用，且其性质较稳定、毒性较低[9]。然而，阿魏酸作为Nrf2的激活剂，且其在制备防治环境有毒物质对机体组织器官损害方面的应用，目前还未见任何相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供其特征主要是由阿魏酸作为一种Nrf2的激活剂，从而提供阿魏酸的新应用。本专利技术的第二个目的是提供阿魏酸在制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害的药物的用途。本专利技术的技术方案概述如下：阿魏酸作为Nrf2的激活剂在制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害药物中的应用。通过SD大鼠实验证实阿魏酸可明显防治毒害物质对机体的损害。本专利技术同时也公开了具有治疗或保健作用的组合物，其特征在于：所述组合物中的有效成分为阿魏酸或其活性衍生物。本专利技术更加详细的描述如下一种Nrf2的激活剂，主要是由阿魏酸组成。阿魏酸的分子式为C10H10O4；结构式如式(I)所示：(I)。专利技术人首先以GES-1与293T细胞系为例，证实了阿魏酸确实能激活细胞内的Nrf2及其下游效应。阿魏酸可诱导上述两种细胞内的Nrf2的蛋白水平升高，并可增强Nrf2依赖的下游基因如NQO1，Mrp2的表达。接下来，专利技术人将ARE-荧光素酶报告基因整合在GES-1细胞的基因组中，建立了稳定表达的细胞系，发现阿魏酸能够较大程度激活荧光素酶基因的表达。ARE（antioxidantresponsiveelement）是抗氧化反应元件的英文缩写，是抗氧化主要调节子Nrf2特异性结合的一段三十多碱基的核苷酸序列。因此阿魏酸能显著激活荧光素酶基因的表达。这一结果表明阿魏酸是一个Nrf2的化学诱导子（或称为激活子），而且以前从未报道过。因此，专利技术人在世界上首次发现阿魏酸是Nrf2的一个新的化学激活子，可作为其一种新的激活剂来使用。在细胞水平上，阿魏酸可激活Nrf2及其下游抗氧化保护效应。作为Nrf2的化学激活子，阿魏酸具有十分广阔的应用前景，可作为相关功能性药物或食品辅助剂，用于防治环境有毒物质对机体组织器官的损害。相关实验也证实了阿魏酸的确可明显防治毒害物质对机体的损害。本专利技术公开的Nrf2激活剂包含阿魏酸以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。该药物组合物可以制成固体口服制剂、液体口服制剂、注射剂等剂型。本专利技术的Nrf2激活剂还可以通过非肠道形式给药。优选的非肠道给药形式为注射剂给药。所述固体及液体口服制剂包括：片剂、肠溶片、胶囊、糖浆剂、口服溶液剂、注射剂等等。本专利技术的Nrf2激活剂相关药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。附图说明图1是阿魏酸激活Nrf2依赖的抗氧化防卫反应实验结果（western-blot验证）；图2是阿魏酸激活Nrf2依赖的抗氧化防卫反应实验结果（q-PCR验证）；图3与图4是阿魏酸抗氧化反应组件的诱导效果图；图5是比较不同处理组对甲醛暴露下的SD大鼠脑组织中的GSH含量和GSH-PX活力的影响。具体实施方式下面通过具体的实施方案叙述本专利技术。除非特别说明，本专利技术中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本专利技术的范围，本专利技术的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本专利技术实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本专利技术的保护范围。本专利技术所用原料及试剂均有市售。其中阿魏酸标准品有市售：人源性实验细胞模型GES-1与293T购自美国ATCC细胞保藏库。下面结合具体实例对本专利技术作进一步的说明。实施例1阿魏酸的分子式为C10H10O4；结构式如式(I)所示：(I)。以阿魏酸作为活性成分，加入药学可接收的辅料按常规方法可制成各种规格的液体注射剂。阿魏酸的给药途径包括多种，如注射给药，腔内给药等。（1）注射剂的制备：阿魏酸钠盐200mg，甘露醇700mg，PEG300010mg，蒸馏水100ml，使pH值为7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.阿魏酸作为Nrf2的激活剂在制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.阿魏酸作为Nrf2的激活剂在制备防治环境有毒物质对机体组织器官的损害药物中的应用。

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【专利技术属性】
技术研发人员：刘立仁，潘博宇，
申请(专利权)人：天津市肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：天津;12