一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法技术

本发明专利技术公开了一种碱性条件下合成喹喔啉‑3‑酮的方法，属于有机合成技术领域。将5‑取代邻二苯胺(1)与邻二羰基化合物(2)在有机碱存在下，反应生成喹喔啉‑3‑酮(3)为主产物。本发明专利技术仅需碱催化，经济实用，反应区域选择性高，优势生成2‑取代产物，两种异构体比例最高可达11:1。反应原辅料易得，反应条件温和，反应速度快，易于工业化放大。

A method for the synthesis of quinoxaline-3-one in alkaline condition

【技术实现步骤摘要】
一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法
本专利技术涉及杂环类化合物的合成方法，具体涉及一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，属于有机合成

技术介绍
喹喔啉及其衍生物是一类重要的医药化工中间体，具有广泛的生物活性，如抗菌、抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗结核、抗疟疾、镇痛和抗炎等作用。其应用范围相当广泛，如医药、除草剂、杀虫剂、染料，甚至用于发光材料和有机半导体等领域。主要合成策略为缩合法：以1,2-二羰基、α-羟基酮、环氧化合物、α-卤代酮、邻二醇、常规醛酮等与邻苯二胺及其衍生物发生缩合反应。当底物具有不对称性时，传统方法区域选择性不强，容易产生区域异构体，导致纯化困难，三废增加，产品成本增加。目前的方法主要包括以下几种：方法一、采用微波辅助反应(MAOS)的合成方法，将芳香二胺和芳香二羰基化合物在甲醇/冰醋酸(9/1)体系中，控制温度160℃微波辅助反应5min，反应收率可达90％以上(参考TetrahedronLett,2004,45,4873–4876)，区域异构体比例约为1：1。反应方程式如下：方法二、采用邻苯二胺和常规酮经原位碘代、氧化、环化过程得到喹喔啉类化合物。底物为非邻二羰基或α-取代酮结构，反应机理显示与苯二胺缩合时，仍是氧化后邻二羰基结构：碘取代酮α位氢原子，接着碘代物被氧化为1,2-二酮，然后由1,2-二酮与邻苯二胺在碘催化下缩合得到喹喔啉(参考Tetrahedron,2012,68,9598-9605)。该方法区域异构比例在1/1-1/2。方法三、采用α-酮酯与邻苯二胺，在10％H2O/EtOH体系中，升温至50℃发生缩合反应，反应液HPLC检测目标产物与异构体比例可达12:1(参考WO2015/095430A1)。方法四、采用苯胺介导α-亚胺酯和邻苯二胺高区域选择性缩合制备喹喔啉2-酮。利用酮羰基和酯羰基的活性差异，与苯胺反应生成亚胺酯，再进一步缩合生成喹喔啉-2-酮，收率中等(参考Synthesis,2018,50,2221-2230)。该方法中，区域选择性在1.5/1-11/1，耗时1天以上，同时需要额外引入苯胺类辅助试剂。以上信息显示，喹喔啉类物质的合成，区域选择性一般偏向形成喹喔啉-2-酮(I)的结构，目前还没有优势选择性合成喹喔啉-3-酮(II)的方法。喹喔啉片段是一个应用广泛的结构单元，区域异构体在满足结构多样性的前提下，可能带来意想不到的潜在应用。因而业界迫切需要开发定向合成II型喹喔啉类化合物的方法。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮(II)的方法。采用5-取代邻二苯胺(1)与邻二羰基化合物(2)在有机碱促进下，高区域选择性生成喹喔啉-3-酮(II)。该方法操作简单，不需要引入辅助试剂；反应区域选择性高，优势生成2-取代产物，目标产物(II)与区域异构体产物(I)比例最高可达11:1；反应原辅料易得，反应条件温和，反应速度快，仅需碱催化即可实现选择性易于工业化。本专利技术所述一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮(II)的方法，包括如下操作：将5-取代邻二苯胺(1)与邻二羰基化合物(2)在有机碱存在下，反应生成喹喔啉-3-酮(3)和异构化喹喔啉-2-酮(4)，其中喹喔啉-2-酮(3)为主要产物。反应方程式表示如下：本专利技术中，所有涉及喹喔啉-3-酮(3)，与喹喔啉-3-酮(II)或目标产物(II)均指相同结构化合物；所有涉及异构化喹喔啉-2-酮(4)，与喹喔啉-2-酮(I)或区域异构体产物(I)均指相同结构化合物。其中，R选自C1-C4烷氧基、羟基、卤素、羧酸酯基、氰基、硝基等；R1选自C1-C4烷基；R2选自C1-C4烯基、C1-C4烷基、含有卤素取代C1-C4烯基、含有卤素取代C1-C4烷基等。其中，邻二羰基化合物2典型结构如下：进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自有机碱，例如三乙胺、DIPEA、DBU、DBN、吡啶等，反应采用无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等，存在酮酯原料水解等，反应体系较乱。进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMSO、DMF、乙腈等常见有机溶剂。进一步地，在上述技术方案中，所述有机碱与邻苯二胺1摩尔比为1-10:1，优选摩尔比为3-5:1。进一步地，在上述技术方案中，所述邻二羰基2与邻苯二胺1摩尔比为1-1.5:1，优选摩尔比为1.2:1。进一步地，在上述技术方案中，反应温度为20-70℃，反应时间在1-40小时。进一步地，在上述技术方案中，在反应生成喹喔啉-3-酮3和异构化喹喔啉-2-酮(4)混合物后，接着采用柱层析或重结晶处理，将异构化副产物去除，得到喹喔啉-3-酮3纯品。进一步地，在上述技术方案中，反应优选在惰性气体保护下(例如氮气或氩气)。从方便操作角度考虑，反应直接在无保护下进行。专利技术有益效果1、操作简单，不需要引入辅助试剂；反应区域选择性高，优势生成2-取代产物，目标产物3与区域异构体4比例最高可达10:1。2、仅需碱催化即可实现选择性，经济实用，具有放大产业化潜力。3、反应原辅料易得，反应条件温和，反应速度快，易于工业化。具体实施例实施例1：在50mL三口烧瓶中，加入4-甲氧基邻苯二胺1a(1.0g,7.24mmol,1.0eq)和甲醇15mL，搅拌下使其完全溶解。接着氮气保护下加入三乙胺(0.732g,7.24mmol,1.0eq)，搅拌10分钟，随后缓慢加入2-氧代-5-己烯酸乙酯2a(1.35g,8.68mmol,1.2eq)，室温下继续搅拌反应8小时。乙酸乙酯萃取两次，有机相用饱和氯化铵溶液洗两次，然后盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，纯化收集两个产物点，收率70％，HPLC检测区域异构体3a/4a比例为1.4:1。3a：1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.24(s,1H),7.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),5.93(ddt,J＝16.8,10.2,6.5Hz,1H),5.08(ddd,J＝17.2,3.5,1.6Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),3.82(s,3H),2.88(dd,J＝8.5,6.7Hz,2H),2.51-2.43(m,2H).LC-MS(ESI)：m/z[M+H]+：231.10.实施例2在50mL三口烧瓶中，加入4-甲氧基邻苯二胺1a(1.0g,7.24mmol,1.0eq)和甲醇15mL，搅拌下使其完全溶解。接着氮气保护下加入三乙胺(3.66g,36.2mmol,5.0eq)，搅拌10分钟，随后缓慢加入2-氧代-5-己烯酸乙酯2a(1.35g,8.68mmol,1.2eq)，室温下继续搅拌反应8小时。乙酸乙酯萃取两次，有机相本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，其特征在于，包括如下操作：将5-取代邻二苯胺1与邻二羰基化合物2在有机碱存在下，有机溶剂中反应生成喹喔啉-3-酮3为主产物；反应方程式表示如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，其特征在于，包括如下操作：将5-取代邻二苯胺1与邻二羰基化合物2在有机碱存在下，有机溶剂中反应生成喹喔啉-3-酮3为主产物；反应方程式表示如下：



其中，R选自C1-C4烷氧基、羟基、卤素、羧酸酯基、氰基或硝基等；R1选自C1-C4烷基；R2选自C1-C4烯基、C1-C4烷基、含有卤素取代C1-C4烯基或含有卤素取代C1-C4烷基。


2.根据权利要求1所述碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺、DIPEA、DBU、DBN或吡啶。


3.根据权利要求1所述碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMSO、DMF、二氯甲烷或乙腈。


4.根据权利要求1所述碱性条件下合成喹喔啉-3-酮的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：匡正霞，苏奇峰，刘万里，陆群，王猛，王方道，王东，
申请(专利权)人：上海彩迩文生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31