一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法技术

本发明专利技术属于药物制备技术领域，具体涉及一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法。本发明专利技术获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，包括以下步骤：含有普伐他汀的发酵培养液经板框过滤后收集滤液，调节pH小于5.0，用萃取剂萃取，得到萃取液；制备普伐他汀内酯晶体；将普伐他汀内酯晶体转化为普伐他汀胺盐湿固体；用甲基异丁酮溶解，加入磷酸盐缓冲液并搅拌，分去水层，再加入纯化水洗涤，分弃水层，得到洗涤液；加入氢氧化钠溶液并在室温、真空状态下搅拌，降温结晶，过滤，干燥，即得。本发明专利技术能够定向制得A晶型普伐他汀钠，收率好，杂质含量少，安全性高，且制备方法工艺稳定，简单易控，便于工业化规模推广应用。

A preparation method of high purity A-type pravastatin sodium

【技术实现步骤摘要】
一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法。
技术介绍
普伐他汀钠(PravastatinSodium)，CAS号为81131-70-6，是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-COA还原酶)抑制剂，结构式如式Ⅰ。通过抑制人体内胆固醇合成，普伐他汀钠可有效降低血清中总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯的含量，并升高高密度脂蛋白含量，最初用于治疗高血脂症和家族性高胆固醇。此外，普伐他汀钠还可以减缓动脉粥样硬化的发展，减少冠状动脉粥样硬化病变和临床心血管事件的发生，同时，也有研究显示，普伐他汀还能降低糖尿病和阿尔茨海默病(老年痴呆症)的发生率；抑制肝癌细胞的增殖；有效治疗溃疡性结肠炎，副作用少，半年复发率低；在治疗慢性心力衰竭、舒张性心力衰竭方方面可改善心功能，改善心室重塑等。普伐他汀钠属于多晶型物，根据已报道的文献可知：普伐他汀钠的晶型具有A型、B型、C型、D型、E性、F型、G型、H型、H1型、I型、J性、K型、L型等多种晶型结构。相对比普伐他汀钠其他晶型，A晶型普伐他汀钠性质稳定，引湿性较缓慢，因此更有利于药品制剂的制备及药品制剂的保存，延长药品有效期。目前，工业上生产普伐他汀钠的方法为两步发酵法。具体的方法包括：第一步，通过青霉属的一些微生物的培养获得前体化合物美伐他汀；第二步，通过微生物转化将美伐他汀羟化为普伐他汀钠。而现有技术从发酵液中纯化普伐他汀钠的方法主要采用有机溶媒对发酵液进行抽提，但是需要采用大量的有机溶媒，杂质含量高，纯化度低，给环境带来污染等问题，且无法判断为A晶型。中国专利CN1434702A公开了一种新的帕伐他丁形式，具体公开了帕伐他丁形式A及其制备方法，包括将任何固体形式的帕伐他丁钠溶解在质子溶剂中以形成溶液，用非质子传递溶剂将帕伐他丁钠溶液稀释和从帕伐他丁钠溶液中结晶出帕伐他丁钠形式A。已公开的A晶型普伐他汀钠制备工艺要么使用混合溶剂，溶剂回收难，生产成本高；要么毒性大，不适于药品生产；要么收率高，但纯度低。因此，如何从发酵液中得到具有高收率、高纯度的A晶型普伐他汀钠具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，本专利技术能够定向制得A晶型普伐他汀钠，收率好，杂质含量少，安全性高，且制备方法工艺稳定，简单易控，便于工业化规模推广应用。为了达到上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，包括以下步骤：S1)含有普伐他汀的发酵培养液经板框过滤后收集滤液，调节pH小于5.0，用萃取剂萃取，得到萃取液；S2)将步骤S1中的萃取液加热回流不少于1小时，降温至室温后用硅藻土层过滤，并用碳酸钠水溶液洗涤，洗涤后的溶液减压浓缩，降温至15℃以下结晶，过滤，减压干燥，得到普伐他汀内酯晶体；S3)将步骤S2中的普伐他汀内酯晶体用甲基异丁酮在40～60℃下溶解，加入碳酸钠水溶液洗涤并于室温下搅拌不少于1小时，加入稀硫酸调pH为4.5～5.0，继续搅拌不少于1小时，分弃水层，加入二环已胺，降温结晶，过滤，得到普伐他汀胺盐湿固体；S4)将步骤S3中的普伐他汀胺盐湿固体用甲基异丁酮在45～60℃下溶解，加入磷酸盐缓冲液并搅拌不少于1小时，分去水层，再加入纯化水洗涤，分弃水层，得到洗涤液；S5)将步骤S4中的洗涤液加入氢氧化钠溶液并在室温、真空状态下搅拌不少于0.5小时，降温至10℃以下结晶，过滤，干燥，即得。进一步地，所述步骤S1中的滤液与萃取剂的体积比为1：1。进一步地，所述步骤S1中的萃取剂为乙酸乙酯、甲苯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯中的一种。进一步地，所述步骤S2中碳酸钠水溶液的质量浓度为1％～2％，所述步骤S3中碳酸钠水溶液的质量浓度为10％～20％。进一步地，所述步骤S2中的普伐他汀内酯晶体干燥失重(LOD)≤1％。进一步地，所述步骤S3中的普伐他汀内酯晶体与甲基异丁酮的质量体积比为1:10～20，g：ml；所述步骤S4中的普伐他汀胺盐湿固体与甲基异丁酮的质量体积比为1:10～20，g：ml。进一步地，所述步骤S3中的普伐他汀内酯晶体与二环已胺的摩尔比为1：1。进一步地，所述步骤S4中磷酸盐缓冲液的磷酸盐与步骤S2中的普伐他汀内酯晶体的摩尔比为1：1，磷酸盐缓冲液的pH为3.0-5.5。进一步地，所述步骤S4中的普伐他汀胺盐湿固体与纯化水的质量体积比为1:8～10，g：ml。进一步地，所述步骤S5中氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与步骤S3普伐他汀内酯的摩尔比为1:1，氢氧化钠溶液的质量浓度为30％～40％。本专利技术提供了任一上述制备方法得到的A晶型普伐他汀钠。进一步地，所述A晶型普伐他汀钠的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ°＝3.9±0.2，4.5±0.2，6.2±0.2，7.2±0.2，8.6±0.2，9.2±0.2，10.0±0.2，11.6±0.2，12.0±0.2，17.0±0.2和20.0±0.2处有特征峰。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：(1)本专利技术利用含有普伐他汀的发酵培养液定向制得A晶型普伐他汀钠，由试验二可见，本专利技术制得的A晶型普伐他汀钠收率高，达到90％以上；由试验三可见，本专利技术制得的A晶型普伐他汀钠堆密度>0.30g/ml，晶体大小适宜，适用于制剂的生产；由试验四可见，本专利技术制得的A晶型普伐他汀钠最大单一杂质<0.1％，总杂质<0.6％，杂质含量少，安全性高。(2)本专利技术A晶型普伐他汀钠的制备方法详细公开了每一步骤的具体操作和参数，工艺稳定，简单易控，便于工业化规模推广应用；且使用的溶剂毒性较小，对人体和环境影响较小。附图说明图1为实施例1A晶型普伐他汀钠的X-射线粉末衍射图谱。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下实施例。含有普伐他汀的发酵培养液为广东蓝宝制药有限公司提供，具体的方法可参照CN105821086A、一种规模化生产普伐他汀的工艺中的步骤S1。实施例1、一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法包括以下步骤：S1)含有普伐他汀的发酵培养液2300ml经板框过滤后收集滤液，滤液为2000ml，调节pH4.7，用2000ml乙酸乙酯萃取，得到萃取液；S2)将步骤S1中的萃取液加热回流2h，降温至室温后用硅藻土层过滤，并用500ml，1％碳酸钠水溶液洗涤，洗涤后的溶液不高于50℃减压浓缩至300ml，降温至12℃结晶，过滤，减压干燥，得到普伐他汀内酯晶体22g；S3)将步骤S2中的22g普伐他汀内酯晶体用220ml甲基异丁酮在60℃下溶解，加入碳酸钠水溶液洗涤并于室温下搅拌1.5h，加入稀硫酸调pH为4.5，继续搅拌1.5h，分弃水层，加入5.5ml二环本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：/nS1)含有普伐他汀的发酵培养液经板框过滤后收集滤液，调节pH小于5.0，用萃取剂萃取，得到萃取液；/nS2)将步骤S1中的萃取液加热回流，降温至室温后用硅藻土层过滤，并用碳酸钠水溶液洗涤，洗涤后的溶液减压浓缩，降温结晶，过滤，减压干燥，得到普伐他汀内酯晶体；/nS3)将步骤S2中的普伐他汀内酯晶体用甲基异丁酮在40～60℃下溶解，加入碳酸钠水溶液洗涤并于室温下搅拌，加入稀硫酸调pH为4.5～5.0，继续搅拌，分弃水层，加入二环已胺，降温结晶，过滤，得到普伐他汀胺盐湿固体；/nS4)将步骤S3中的普伐他汀胺盐湿固体用甲基异丁酮在40～60℃下溶解，加入磷酸盐缓冲液并搅拌，分去水层，再加入纯化水洗涤，分弃水层，得到洗涤液；/nS5)将步骤S4中的洗涤液加入氢氧化钠溶液并在室温、真空状态下搅拌，降温结晶，过滤，干燥，即得。/n

【技术特征摘要】
1.一种获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)含有普伐他汀的发酵培养液经板框过滤后收集滤液，调节pH小于5.0，用萃取剂萃取，得到萃取液；
S2)将步骤S1中的萃取液加热回流，降温至室温后用硅藻土层过滤，并用碳酸钠水溶液洗涤，洗涤后的溶液减压浓缩，降温结晶，过滤，减压干燥，得到普伐他汀内酯晶体；
S3)将步骤S2中的普伐他汀内酯晶体用甲基异丁酮在40～60℃下溶解，加入碳酸钠水溶液洗涤并于室温下搅拌，加入稀硫酸调pH为4.5～5.0，继续搅拌，分弃水层，加入二环已胺，降温结晶，过滤，得到普伐他汀胺盐湿固体；
S4)将步骤S3中的普伐他汀胺盐湿固体用甲基异丁酮在40～60℃下溶解，加入磷酸盐缓冲液并搅拌，分去水层，再加入纯化水洗涤，分弃水层，得到洗涤液；
S5)将步骤S4中的洗涤液加入氢氧化钠溶液并在室温、真空状态下搅拌，降温结晶，过滤，干燥，即得。


2.根据权利要求1所述获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的萃取剂为乙酸乙酯、甲苯、乙酸正丁酯和乙酸异丁酯中的一种。


3.根据权利要求1所述获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中碳酸钠水溶液的质量浓度为1％～2％，所述步骤S3中碳酸钠水溶液的质量浓度为10％～20％。


4.根据权利要求1所述获得高纯A晶型普伐他汀钠的制备方法，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶家雄，潘京，方锐旋，石友仁，陈继敏，
申请(专利权)人：广东蓝宝制药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44