一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法技术

一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，包括步骤：1)以四氢呋喃和/或二氯甲烷为溶剂，化合物M‑1与三溴化吡啶鎓反应得到化合物M‑2；2)以N,N‑二甲基乙酰胺为溶剂，化合物M‑2与对甲酰基苯硼酸在1,1’‑双二苯基膦二茂铁二氯化钯催化作用下反应得到化合物M‑3，反应温度≥90℃；3)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M‑3与甲胺在对甲苯磺酸催化作用下反应，然后加入硼氢化钠还原，得到化合物M‑4；4)以水为溶剂，化合物M‑4与碱反应得到化合物M‑5；5)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M‑5与樟脑磺酸反应得到瑞卡帕布樟脑磺酸盐。本发明专利技术化合物M‑1、M‑3、M‑4均在室温条件下反应，条件温和可控、反应周期短，可有效提高合成效率，降低生产成本，得到的产物纯度达到99.95‑99.98％。

A synthesis method of rcapab Camphor Sulfonate

【技术实现步骤摘要】
一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法
本专利技术涉及医药领域，特别涉及一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法。
技术介绍
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是负责ADP-核糖基化的核酶家族，其中，聚ADP-核糖基转移酶将ADP-核糖部分从NAD+转移到核靶蛋白修复酶中的特定氨基酸侧链或转移到以前连接的ADP-核糖单元。人类中PARP家族包括17种酶，其中PARP-1得到最好的表征。瑞卡帕布樟脑磺酸盐(RucaparibCamsylate)作为磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂，可选择性杀死同源重组功能缺陷的肿瘤细胞，而对正常细胞的危害较小。2016年12月，Rucaparib获美国FDA加速批准上市，适应症为治疗已经经过两种或多种化学疗法治疗，并且其肿瘤具有特异性基因突变的晚期卵巢癌患者。Rucaparib是继2014年阿斯列康Olaparib(商品名：Lynparza)后第二个在美国上市的多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制剂。磷酸盐用于早期临床试验，在该试验中静脉内给药。但是，由于其易于水合，因此需要在片剂制剂中使用另一种盐，而(S)-樟脑磺酸盐和其他几种盐((R)-樟脑磺酸盐、马来酸盐及三水化盐酸盐)相比较，具有更加稳定的物理性质、不易吸湿、可压缩，且具有较高的熔点。目前由M-1合成瑞卡帕布樟脑磺酸盐(RucaparibCamsylate)的主要线路有两条：线路一：根据WO2018140377A1中的描述，该路线为汇聚式合成路线，但是在进行铃木反应的时候，其氨甲基可与溴化物发生取代反应，形成的杂质较多，不利于反应的控制。线路二：AdamThomasGillmore,MatthewBadland,ClareLrook,et.OrganicProcessResearch&Development2012,16.1897-1904.该线路为直线式合成路线，虽然合成线路较长，但每个位点易于控制有利于产品质量的控制。然而，这种合成方法生成的杂质较多，产品不宜精制合格，单个杂质不能做到0.1％，无法满足药用要求，且其总收率仅为42.14％，对原料利用率较低。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，其化合物M-1、M-3、M-4均在室温条件(10-30℃)下反应，条件温和可控、反应周期短，可有效提高合成效率，降低生产成本，得到的产物纯度达到99.95-99.98％。本专利技术的技术方案是：一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，具有以下步骤：1)以四氢呋喃和/或二氯甲烷为溶剂，化合物M-1与三溴化吡啶鎓反应得到化合物M-2，化合物M-1的结构式为2)以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，化合物M-2与对甲酰基苯硼酸在1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯催化作用下反应得到化合物M-3，反应温度≥90℃；3)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M-3与甲胺在对甲苯磺酸催化作用下反应，然后加入硼氢化钠还原，得到化合物M-4；4)以水为溶剂，化合物M-4与碱反应得到化合物M-5；5)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M-5与樟脑磺酸反应得到瑞卡帕布樟脑磺酸盐。也即，本专利技术的反应流程式为：进一步的，步骤1)的反应温度为10-30℃，化合物M-1和三溴化吡啶鎓的摩尔比为1：1.2，反应完毕后，抽滤，滤饼加入到5％碳酸氢钠水溶液中，并搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，经干燥得到化合物M-2，收率为90-92％。进一步的，步骤2)在保护气氛下进行反应，反应温度为90-100℃，溶剂为N,N-二甲基乙酰胺与水的混合溶液，反应完毕后，降温至10-30℃，加水析晶后抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，加入乙醇于75-80℃搅拌，降温至10-30℃，抽滤，滤饼经干燥得到化合物M-3，收率为93-95％。进一步的，步骤3)的反应温度为10-30℃，化合物M-3、甲胺、硼氢化钠的摩尔比为1：2：2，甲胺为甲胺乙醇溶液，硼氢化钠分批加入，至还原1h后，加入盐酸淬灭，蒸馏除去溶剂，抽滤，滤饼经干燥得到M-4粗品，M-4粗品加入到乙醇中，搅拌升温至65-70℃，再加入水，降温至10-30℃搅拌，经过滤，干燥得到化合物M-4，M-4的纯度为99.5-99.8％，收率为90-92％。进一步的，步骤4)所述碱为氢氧化钠溶液，反应温度为10-30℃，氢氧化钠溶液通过滴加加入，反应完毕后，抽滤，滤饼加水洗涤至中性，干燥得到化合物M-5，收率为90-92％。进一步的，步骤5)所述樟脑磺酸为甲醇-樟脑磺酸溶液，通过滴加加入，滴加结束后升温至75-80℃，反应完毕后，滴加水溶清，脱色，抽滤，滤液降温至10-30℃析晶，抽滤，滤饼经干燥得到类白色固体的瑞卡帕布樟脑磺酸盐，收率为88-90％。采用上述技术方案具有以下有益效果：1、本专利技术各步骤的反应周期短，能有效提高合成效率，且多步反应在室温(10-30℃)条件下进行，反应条件温和可控，可有效降低瑞卡帕布樟脑磺酸盐的生产成本。2、本专利技术最终得到的白色固体瑞卡帕布樟脑磺酸盐的纯度达到99.95-99.98％，单个杂质小于0.1％，可有效满足药用要求。3、本专利技术最终合成得到的瑞卡帕布樟脑磺酸盐收率为60-65％，对原料的利用率高，可有效降低生产成本。下面结合具体实施例作进一步的说明。具体实施方式本专利技术中，使用的主要化合物详细信息见下表实施例一步骤一：取化合物M-1(80g，0.392mol)，加入到600mL四氢呋喃中，然后加入三溴化吡啶鎓(150.36g，0.468mol)，于10℃反应1h之后抽滤，将滤饼加入到5％碳酸氢钠水溶液(400mL)中搅拌1h后抽滤，滤饼用水(200mL)洗涤，鼓风干燥得到淡黄色化合物M-2(100.54g)，收率90.65％。步骤二：取化合物M-2(90g，0.318mol)，加入到900mLN,N-二甲基乙酰胺与135mL水的混合溶液中，加入对甲酰基苯硼酸(57.20g，0.382mol)、碳酸钠(84.24g，0.795mol)和Pd(dppf)Cl2(6.98g，9.54mmol)，升温至90-100℃反应2h(此过程在氮气保护下进行)，反应结束后，加水(1800mL)于10℃析晶1h后抽滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥，加入无水乙醇(720mL)中，于75-80℃搅拌1h后，降至室温抽滤，将滤饼真空干燥得到淡黄色化合物M-3(91.93g)，收率为93.80％。步骤三：取化合物M-3(85g，0.292mol)，加入到3780mL无水乙醇中，加入对甲苯磺酸(0.85g，4.94mmol)、30％甲胺乙醇(60.44g，0.584mol)溶液，于10℃反应2h后，分批加入硼氢化钠(22.09g，0.584mol)反应1h，加入盐酸水溶液(浓盐酸340mL+水1360mL)淬灭，蒸馏除去四氢呋喃和无水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，其特征在于，具有以下步骤：/n1)以四氢呋喃和/或二氯甲烷为溶剂，取化合物M-1与三溴化吡啶鎓反应得到化合物M-2，化合物M-1的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种瑞卡帕布樟脑磺酸盐的合成方法，其特征在于，具有以下步骤：
1)以四氢呋喃和/或二氯甲烷为溶剂，取化合物M-1与三溴化吡啶鎓反应得到化合物M-2，化合物M-1的结构式为
2)以N,N-二甲基乙酰胺为溶剂，化合物M-2与对甲酰基苯硼酸在1,1’-双二苯基膦二茂铁二氯化钯催化作用下反应得到化合物M-3，反应温度≥90℃；
3)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M-3与甲胺在对甲苯磺酸催化作用下反应，然后加入硼氢化钠还原，得到化合物M-4；
4)以水为溶剂，化合物M-4与碱反应得到化合物M-5；
5)以甲醇和/或乙醇为溶剂，化合物M-5与樟脑磺酸反应得到瑞卡帕布樟脑磺酸盐。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1)的反应温度为10-30℃，化合物M-1和三溴化吡啶鎓的摩尔比为1：1.2，反应完毕后，抽滤，滤饼加入到5％碳酸氢钠水溶液中，并搅拌，抽滤，滤饼用水洗涤至中性，经干燥得到化合物M-2。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤2)在保护气氛下进行反应，反应温度为90-100℃，溶剂为N,N-二甲基乙酰胺与水的...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘敬坤，庞云，
申请(专利权)人：重庆市碚圣医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50