本发明专利技术公开了瑞戈非尼和PD‑1/PD‑L1抑制剂的联合使用在制备治疗肝癌的药物中的应用。本发明专利技术的药物组合(瑞戈非尼和PD‑1/PD‑L1抑制剂)能产生协同抗肝癌的作用，二者联合给药的方案不仅能提高肝癌细胞对瑞戈非尼的敏感性，增加对肝癌细胞的抑制作用，还能减少瑞戈非尼的用药剂量，直接降低每个肝癌患者的治疗成本，让更多的肝癌患者获益；本发明专利技术的药物组合价格低廉，安全性高，疗效肯定；本发明专利技术的药物组合生产方便，便于大规模投入生产，良好的疗效、低廉的成本也有益于社会公共利益。
【技术实现步骤摘要】
一种治疗肝癌的药物组合及其应用
本专利技术涉及肝癌治疗
，具体涉及是一种治疗肝癌的药物组合及其应用，特别涉及瑞戈非尼联合PD-1/PD-L1抑制剂BMS-1在制备治疗肝癌的药物中的应用。
技术介绍
原发性肝细胞肝癌(Hepatocellularcarcinoma,HCC)是肝脏最常见的恶性肿瘤，发展隐蔽且迅速，2018年全球癌症统计结果表明，肝癌发病率位居恶性肿瘤的第6位，死亡率位居恶性肿瘤相关死亡的第4位[1]。我国是肝癌的高发地区，最新数据显示2015年我国肝癌的发病率位居肿瘤相关疾病的第4位，死亡率位居恶性肿瘤第3位，发病率和死亡率均超过全球总数的一半以上，正严重威胁着我国人民的生命健康[2]。早期肝癌的治疗遵循完善的指南，手术切除、肝脏移植和局部射频消融是早期疾病的主要治疗选择，化疗栓塞治疗建议用于肝功能受限和病灶没有累及血管侵犯的患者[3,4]。临床上大多数肝癌患者确诊时已处于中晚期，丧失了治疗的机会，患者只能通过非根治性治疗方式来延长生存期和改善生活质量，主要包括化疗、药物治疗、免疫治疗等[5]。对于没有或不再适合进行局部治疗的肝癌患者，口服药物多激酶抑制剂索拉非尼是第一个被FDA批准的能显著提高总体生存率的全身治疗方法[6,7]。但是，自索拉非尼治疗结果发表10年以来，所有评估新型系统药物的3期试验均未能改善索拉非尼在第一线[8-11]或索拉非尼后第二线治疗的结果[12-15]，在索拉非尼治疗失败患者的二线试验中，安慰剂组的总生存期约为8个月[6]。因此，患者对肝癌的有效全身性治疗效果存在不满足的现状，迫切期望新药物或新辅助药物联合治疗方案的出现，特别是接受索拉非尼治疗后效果不佳的患者。瑞戈非尼(Regorafenib)是一种新型的口服多激酶抑制剂，具有独特的分子靶点，临床前研究结果显示它比索拉非尼具有更强的药理活性[16,17]，可阻断血管生成，肿瘤发生、转移和肿瘤免疫调节[17,18]。研究结果显示，瑞戈非尼能延长索拉非尼治疗失败后HCC患者的生存时间，于2017年被FDA批准用于无法切除肝细胞癌患者的二线治疗[19,20]。瑞戈非尼治疗后的中位总生存期从安慰剂组7.8个月提高到10.6个月，效果虽然有限，但是瑞戈非尼甚至在索拉非尼耐药的患者中也产生了反应和生存效益[19]。尽管如此，药物毒性、耐药性和随后的疾病进展仍然是肝癌治疗中的一个棘手问题[21,22]，同时由于瑞戈非尼的售价极高，使得很多肝癌患者望而却步，所以患者迫切需要一个新辅助药物的联合治疗方案，降低瑞戈非尼药物剂量的同时提高药物治疗效果[20,23-25]。基于近几年在不同实体肿瘤中抑制免疫检查点抗癌疗法的成功，诺贝尔大会授予TasukoHonjo和JamesP.Allison2018年诺贝尔医学奖。与传统直接针对癌细胞的化疗或分子疗法相比，免疫疗法是使用免疫检查点抑制剂阻断肿瘤的免疫逃逸机制、抑制肿瘤信号传递，并连续诱导以T细胞为主的强免疫应答，从而实现抗肿瘤作用[26]。迄今为止最成功的免疫治疗形式是阻断免疫检查点程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1(PD-1/PD-L1受体)和细胞毒性T淋巴细胞蛋白4(CTLA-4)[27-31]。其中，积极开发阻断PD-1/PD-L1途径进行癌症免疫治疗的主要原因是发现了PD-L1是许多实体瘤中表达的主要配体，而PD-1在肿瘤浸润的淋巴细胞上高度表达[32-35]。阻断PD-1/PD-L1的药物能阻断肿瘤的PD-L1与免疫细胞的PD-1结合，从而避免了肿瘤的免疫逃逸、维持了免疫细胞的持续激活，因此能在治疗多种不同癌症方面显示出巨大的前景，进而促进了对越来越多的独特检查点分子作为潜在治疗目标的深入研究，这为患者提供了新的治疗方案。但是，抗体类药物在生产成本高、稳定性低和免疫原性等方面存在诸多不足[36,37]，而新型小分子抑制剂则可以在药物动力学和药物性方面提供固有的优势，从而为癌症的治疗取得更好的治疗效果[38]。据报道，Bristol-MyersSquibb于2015年提交了一系列具有抑制PD-1与PD-L1相互作用活性的化合物(专利WO2015/034820A1)，BMS-1就是其中的一个小分子PD-1/PD-L1抑制剂[39-41]。据分析，BMS-1可与PD-1/PD-L1蛋白-蛋白相互作用表面高度重叠，因此具有使PD-1和PD-L1无法发挥其正常的相互作用和阻断信号通路的潜在作用，可应用于治疗肿瘤的进展[42]。由于是小分子化合物，因此具有价格低，稳定性高，免疫原性低，安全性高等优势。中国专利文献CN104994876A公开了一种包含瑞戈非尼和乙酰水杨酸、或其水合物、溶剂化物、代谢物或可药用盐、或其多晶型物的药物组合物和组合，其用于治疗、预防或控制人类和其他哺乳动物中的疾病和疾病状态，包括过度增殖性病症如癌症。中国专利文献CN109069509A公开了索拉非尼或瑞戈非尼与具有下式的曲沙他滨的氨基磷酸酯前药或其可药用盐的组合治疗在肝癌或肝转移的治疗中显示出出乎意料的效用。中国专利文献CN105879049A公开了一种以瑞戈非尼作为药物活性成分，β-环糊精作为主体分子(host)，摩尔比为1：1，形成的包合物，生物利用度大大提高，制备方法简便易行，条件温和，适合工业化生产，制得的包合物对结肠癌靶向给药具有极好的针对性，且安全性好，可有效克服瑞戈非尼本身水溶性差和生物利用度低的缺点。但是关于本专利技术一种用于治疗肝癌的药物组合物及其联合应用目前还未见报道。
技术实现思路
基于上述问题，本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种用于治疗肝癌的药物组合物，该组合物不仅能产生协同抑制肝癌细胞生长作用，还能提高肝癌细胞对瑞戈非尼的敏感性，增加对肝癌细胞的抑制作用，而且能减少瑞戈非尼的用药剂量，直接降低每个肝癌患者的治疗成本，让更多的肝癌患者获益。为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案包括以下两个方面：在第一个方面，本专利技术提供了瑞戈非尼和PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用在制备治疗肝癌的药物中的应用。优选地，所述PD-1/PD-L1抑制剂为BMS-1。在另一个方面，本专利技术提供了一种治疗肝癌的药物组合，所述药物组合包括瑞戈非尼和PD-1/PD-L1抑制剂。优选地，所述PD-1/PD-L1抑制剂为BMS-1。优选地，所述瑞戈非尼和BMS-1的摩尔比为2～6：30～40。优选地，所述瑞戈非尼浓度为2μM，BMS-1浓度为30μM。优选地，所述瑞戈非尼浓度为4μM，BMS-1浓度为30μM。优选地，所述瑞戈非尼浓度为6μM，BMS-1浓度为30μM。优选地，所述瑞戈非尼浓度为2μM，BMS-1浓度为40μM。优选地，所述瑞戈非尼浓度为4μM或6μM，BMS-1浓度为40μM。综上所述，本专利技术的有益效果为：1)本专利技术的药物组合(瑞戈非尼和PD-1/PD-L1抑制剂)能产生协同抗肝癌的作用，二者联合给药的方案不仅能提高肝癌细胞对瑞戈非尼的敏感性，增加对肝癌细胞的抑制作用，还能减少瑞戈非尼本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.瑞戈非尼和PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用在制备治疗肝癌的药物中的应用。/n
【技术特征摘要】
1.瑞戈非尼和PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用在制备治疗肝癌的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中所述PD-1/PD-L1抑制剂为BMS-1。
3.一种治疗肝癌的药物组合，其特征在于，所述药物组合包括瑞戈非尼和PD-1/PD-L1抑制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合，其特征在于，所述PD-1/PD-L1抑制剂为BMS-1。
5.根据权利要求4所述的药物组合，其特征在于，所述瑞戈非尼和BMS-1的摩尔比为2～6：30～40。
6.根据权利要求5所...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨辉，王坤元，余柑祥，徐扬志，古诚鑫，林嘉恩，王芝蕾，
申请(专利权)人：广州医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：广东;44
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