一种拉考沙胺片的制备方法技术

本发明专利技术提供一种拉考沙胺片的制备方法。本发明专利技术通过控制粘合剂的加入方式及加入量，有效提高了药物的溶出均一性，减小了片剂批内差异，有助于减小速释药物体内溶出、吸收和生物利用的差异。

A preparation method of lacosamide tablets

【技术实现步骤摘要】
一种拉考沙胺片的制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种拉考沙胺片的制备方法。
技术介绍
拉考沙胺(Lacosamide，商品名Vimpat)是优时比公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的速释药物，是一种新型NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物。它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22(CRMP22)，而CRMP22可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。拉考沙胺作为一种辅助药物与其他药物联合用于16岁及以上患者癫痫部分性发作的治疗，在治疗癫痫发作方面具有较高的疗效，极具开发价值。根据美国FDA(食品药品监督管理局)和EMEA(欧洲药品管理局)公布的产品信息和评估报告，Vimpat的处方信息如下表所示，采用湿法制粒工艺制备，但未公开具体的用量配比和详细的工艺路线。本申请专利技术人对市售拉考沙胺片剂进行实验研究发现，其存在批内溶出均一性差的问题。专利CN104784134A中介绍了一种拉考沙胺片的制备方法，也采用湿法制粒工艺(见说明书17段)，具体方法包括(1)将拉考沙胺、内加崩解剂、内加稀释剂混合均匀后加入粘合剂制粒、干燥得混合物一；(2)向混合物一中加外加稀释剂、外加崩解剂、助流剂和润滑剂，总混，压片。该专利通过测定原料和制粒颗粒的堆密度及休止角等物理属性，选用与之相匹配的特殊型号的辅料，并结合常规的湿法制粒，达到提高溶出度的目的。但是本申请专利技术人重复技术方案时，发现该方法制备的速释制剂的批内溶出均一性较差。众所周知，口服固体制剂药物在体内必须先溶解才能被机体吸收。溶出度试验检测药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度，模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出情况，与药物在体内的吸收情况密切相关。溶出均一性可以考察产品溶出速度和程度的变异情况，是评价药品批内质量一致性的重要指标。控制溶出均一性有助于减小不同产品的溶出速度和程度的差异，从而减小制剂因素导致的药物吸收速度的变化，对于保障口服固体制剂(尤其是速释药物)起效时间稳定具有重要意义。拉考沙胺片是一种治疗癫痫发作的速释药物。众所周知，癫痫患者经常会在任何时间、地点、环境下且不能自我控制地突然发作，容易出现摔伤、烫伤、溺水、交通事故等。及时应用抗癫痫药物控制发作，对于癫痫治疗有重要意义。但是，现有文献报道的拉考沙胺片制备方法，主要集中解决拉考沙胺溶出速度的问题，尚未意识到药物的溶出均一性不佳会导致片与片之间溶出速度差异较大，从而影响药物吸收和迅速发挥疗效。因此，亟需提供改善溶出均一性的有效方案。
技术实现思路
为了解决市售拉考沙胺片剂溶出均一性差的问题，本专利技术提供一种拉考沙胺片的制备方法，该方法可有效提高拉考沙胺片的溶出度均一性。本专利技术提供如下技术方案：一种拉考沙胺片的制备方法，包括如下步骤：a、将拉考沙胺粉碎过筛；称取处方量的拉考沙胺、填充剂、内加崩解剂、粘合剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂；b、将拉考沙胺、填充剂、内加崩解剂以及占处方量40％～60％的粘合剂置于湿法制粒机中搅拌混合；c、将剩余粘合剂加入纯化水溶解制得粘合剂溶液；d、将步骤c所述粘合剂溶液加入湿法制粒机中，搅拌混合均匀，制粒；e、将步骤d所得颗粒干燥后加入外加崩解剂、助流剂、润滑剂，并混合均匀；f、压片。所述拉考沙胺片的处方及各组分的重量百分比为：拉考沙胺35％～50％填充剂30％-60％粘合剂0.2％-2％内加崩解剂6％-15％外加崩解剂4％-10％助流剂0.2％-2％润滑剂0.5％-2％进一步地，各组分的重量百分比为：拉考沙胺40％-45％填充剂40％-48％粘合剂0.5％-1％内加崩解剂5％-10％外加崩解剂4％-6％助流剂0.2％-0.7％润滑剂0.5％-1.0％优选：拉考沙胺40％填充剂42.8％粘合剂0.64％内加崩解剂10％外加崩解剂5.01％助流剂0.56％润滑剂0.99％其中，粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素。填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或几种，优选微晶纤维素、乳糖。内加崩解剂和外加崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、中的一种或几种，其中，内加崩解剂优选低取代羟丙基纤维素；外加崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠。助流剂选自二氧化硅、滑石粉，优选二氧化硅。润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇，优选硬脂酸镁、聚乙二醇。进一步地，所述拉考沙胺片的制备方法，其中步骤b粘合剂的加入量占粘合剂处方量的50％。本专利技术还提供一种拉考沙胺片，其采用上述方法制备得到。在一些实施例中，所述拉考沙胺片为包衣片剂。所述包衣片剂以上述制得的拉考沙胺片为片芯，使用本领域常规包衣材料和方法制备得到。所述包衣可以是普通糖衣或薄膜包衣，薄膜包衣材料包括高分子材料、增塑剂、致孔剂、增光剂、润滑剂、增白剂、色料和溶剂等的一种或多种成分。也可以使用市售的包衣预混剂，例如欧巴代系列包衣粉。所述包衣增重占片芯重量的1％-5％，优选2％-4％，最优选3％。本专利技术通过改变拉考沙胺片制备方法中粘合剂的加入方式，有效提高了药物的溶出均一性，减小了片剂批内差异，有助于减小速释药物体内溶出、吸收和生物利用的差异。具体实施方式下面通过部分实施例对本专利技术所提供的拉考沙胺片的制备方法进行详细说明，但本专利技术并不限于下述实施例。任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本专利技术方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅做示范之用。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。溶出度检测方法：检测方法：高效液相色谱法色谱柱：以辛烷基硅烷键合硅胶(5cm×4.6mm，3μm)填充的色谱柱流动相：以三氟乙酸：乙腈：水(体积比1:300:700)流速：1ml/min柱温：35℃检测波长：215nm对比例1：市售拉考沙胺的溶出行为市售片剂(原研)信息：拉考沙胺片，购买地欧盟，规格100mg，产品批号9953804。溶出方法(参照依据：中国药典2015版；FDA公布的拉考沙胺溶出方法)：取12片市售拉考沙胺片剂，溶出介质为pH1.0的HCl溶液，取900ml，桨法，50rpm/min进行溶出试验，并且分别在5min、10min、15min、20min、30min、45min取样，水膜过滤，高效液相色谱法测定溶出度。表1原研制剂溶出结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种拉考沙胺片的制备方法，其特征在于：所述拉考沙胺片的组分及重量百分比为：/n拉考沙胺35％～50％/n填充剂30％-60％/n内加崩解剂6％-15％/n粘合剂0.2％-2％/n外加崩解剂4％-10％/n助流剂0.2％-2％/n润滑剂0.5％-2％；/n其中，粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素；/n填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或几种，优选微晶纤维素、乳糖；/n内加崩解剂和外加崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；其中，内加崩解剂优选低取代羟丙基纤维素；外加崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；/n助流剂选自二氧化硅、滑石粉，优选二氧化硅；/n润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇，优选硬脂酸镁、聚乙二醇；/n所述制备方法包括如下步骤：/na、将拉考沙胺原料粉碎过筛；称取处方量的拉考沙胺、填充剂、内加崩解剂、粘合剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂；/nb、将拉考沙胺、填充剂、内加崩解剂以及占处方量40％～60％的粘合剂置于湿法制粒机中搅拌混合；/nc、将剩余粘合剂加入纯化水溶解制得粘合剂溶液；/nd、将步骤c所述粘合剂溶液加入湿法制粒机中，搅拌混合均匀，制粒；/ne、将步骤d所得颗粒干燥后加入外加崩解剂、助流剂、润滑剂，并混合均匀；/nf、压片。/n...

【技术特征摘要】
1.一种拉考沙胺片的制备方法，其特征在于：所述拉考沙胺片的组分及重量百分比为：
拉考沙胺35％～50％
填充剂30％-60％
内加崩解剂6％-15％
粘合剂0.2％-2％
外加崩解剂4％-10％
助流剂0.2％-2％
润滑剂0.5％-2％；
其中，粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素；
填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或几种，优选微晶纤维素、乳糖；
内加崩解剂和外加崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种；其中，内加崩解剂优选低取代羟丙基纤维素；外加崩解剂优选交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠；
助流剂选自二氧化硅、滑石粉，优选二氧化硅；
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇，优选硬脂酸镁、聚乙二醇；
所述制备方法包括如下步骤：
a、将拉考沙胺原料粉碎过筛；称取处方量的拉考沙胺、填充剂、内加崩解剂、粘合剂、外加崩解剂、助流剂、润滑剂；
b、将拉考沙胺、填充剂、内加崩解剂以及占处方量40％～60％的粘合剂置于湿法制粒机中搅拌混合；
c、将剩余粘合剂加入纯化水溶解制得粘合剂溶液；
d、将步骤c所述粘合剂溶液加入湿法制粒机中，搅拌混合均匀，制粒...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯福立，李冬梅，梁沛，王咪岭，牛艳婷，金晓利，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：河北;13