【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于术前预测器官功能恢复的测定本申请要求2017年7月5日提交的美国临时专利申请号62/528,748和2017年12月6日提交的美国临时专利申请号62/595,383的权益，所述美国临时专利申请号的每一个的全部内容通过引用并入本申请。通过EFS-WEB提交的序列表的引用名为“UCLA253_seq”的序列表的ASCII文本文件的内容，其大小为3kb，创建于2018年7月4日，并通过EFS-Web以电子方式随同本申请提交，本申请通过引用整体并入本文。对政府资助的致谢本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的HL120040下借助政府资助成的。政府享有本专利技术的某些权利。专利技术背景在美国，心力衰竭(HF)影响600万人(Yancy2013)。射血分数降低的HF(HFrEF)和射血分数保留的HF(HFpEF)分别影响300万人。对于40岁以上的男性和女性，终生罹患HF的风险为五分之一。从指数诊断之日起的5年内，死亡率仍然不可接受地高，约为50％。在美国，每年估计有300,000人被诊断为D期心力衰竭，也被分类为晚期心力衰竭(AdHF)(Hunt2009)。
技术实现思路
本文描述了用于治疗心血管疾病的方法和系统。在一些实施方案中，本文描述了用于在向个体提供治疗之后预测患有心血管疾病的该个体的预后的方法和系统。在一些实施方案中，为向个体提供治疗后的该个体的预后提供评分。在一些实施方案中，基于提供给个体的预后的评分来选择个体的治疗方式。心血管疾病患者中有很大一部分是心力衰竭(HF)...
【技术保护点】
1.一种测量获自受试者的外周血单核细胞(PBMC)的样品中的基因表达的方法，所述方法包括：/n(a)测量样品中一组至少8个基因的表达水平，其中所述至少8个基因选自表2和表3中列出的那些；/n(b)给所述样品分配功能恢复潜力(FRP)评分，所述评分在与从器官衰竭恢复相关的方向上反映测得的所述基因表达水平，其中所述FRP评分对应于相对于参考值的所述基因的组的测得的表达水平。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170705 US 62/528,748;20171206 US 62/595,3831.一种测量获自受试者的外周血单核细胞(PBMC)的样品中的基因表达的方法，所述方法包括：
(a)测量样品中一组至少8个基因的表达水平，其中所述至少8个基因选自表2和表3中列出的那些；
(b)给所述样品分配功能恢复潜力(FRP)评分，所述评分在与从器官衰竭恢复相关的方向上反映测得的所述基因表达水平，其中所述FRP评分对应于相对于参考值的所述基因的组的测得的表达水平。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者患有心力衰竭，并且其中所述方法还包括：
(c)当所述FRP评分低于参考值时，用最佳药物治疗(OMM)和/或姑息疗法(PC)治疗所述受试者，以及当所述FRP评分大于参考值时，转介所述受试者接受治疗，所述治疗采用机械循环支持(MCS)手术、心脏移植(HTx)手术、冠状动脉搭桥(CABG)手术、经皮冠状动脉介入术(PCI)、主动脉瓣置换(AVR)手术、二尖瓣置换(MVR)手术、经导管主动脉瓣置换术(TAVR)、经导管二尖瓣夹、室性心动过速消融术或星状神经节切除术。
3.如权利要求1或2的方法，其中测量10-75个基因的表达水平。
4.如权利要求1或2的方法，其中测量10-30个基因的表达水平。
5.如权利要求1或2的方法，其中测量10-15个基因的表达水平。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中所述基因的组是表2中列出的所述基因中的至少10个，表3中列出的所述基因中的至少10个或表4中列出的所述基因中的至少10个，或包含选自表1A-1I中的每一个的一个基因。
7.如权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述FRP评分介于1(最低)与10(最高)之间，所述参考值为5.5，并且其中步骤(c)的所述治疗包括当所述FRP评分为5或更低时，用最佳药物治疗(OMM)和/或姑息疗法(PC)治疗所述受试者，以及当所述FRP评分为6至10时，用以下疗法治疗所述受试者：机械循环支持(MCS)手术、心脏移植(HTx)手术、冠状动脉搭桥(CABG)手术、经皮冠状动脉介入术(PCI)、主动脉瓣置换(AVR)手术、二尖瓣置换(MVR)手术、经导管主动脉瓣置换术(TAVR)、经导管二尖瓣夹、室性心动过速消融术或星状神经节切除术。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述测量包括聚合酶链式反应(PCR)、下一代测序(NGS)或其他基因表达谱分析测定。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，所述方法还包括测量一个或多个对照基因。
10.如权利要求2-9中任一项所述的方法，其中在用AdHF干预治疗之前1-3天进行所述测量。
11.如权利要求2-10中任一项所述的方法，其中所述受试者患有射血分数降低或射血分数保留的心力衰竭。
12.一种预测患有心力衰竭的患者的AdHF干预的结果的方法，所述方法包括执行权利要求1-11中任一项所述的方法，其中当所述FRP评分大于所述参考值时，预测到不良结果。
13.如权利要求12所述的方法，所述方法还包括当所述FRP评分小于所述参考值时，用OMM、PC、MCS、HTx或其他AdHF干预治疗所述受试者。
14.一种监测受试者的心力衰竭进展的方法，所述方法包括执行权利要求7-11中任一项所述的方法，其中当所述FRP评分相对于先前的测量减少了2时检测到进展。
15.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述参考值对应于在从心力衰竭和/或主要器官功能障碍中恢复的受试者中观察到的基因的组的表达水平。
16.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中使用在用AdHF干预治疗的患者人群中观察到的所述至少10个基因的术前和术后表达水平，基于表3所列的所述28个基因中的至少10个基因的线性判别分析测定所述FRP评分，其中通过根据所述线性判别分析对每个所述基因的贡献进行加权来调整所述FRP评分。
17.如权利要求16所述的方法，其中在治疗前1至3天获得所述术前表达水平。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中在治疗后8天获得所述术后表达水平。
19.如权利要求16或17所述的方法，其中所述治疗是机械循环支持(MCS)手术、心脏移植(HTx)手术、冠状动脉搭桥(CABG)手术、经皮冠状动脉介入术(PCI)、主动脉瓣置换(AVR)手术、二尖瓣置换(MVR)手术、经导管主动脉瓣置换术(TAVR)、经导管二尖瓣夹、室性心动过速消融术或星状神经节切除术。
20.如权利要求8所述的方法，其中使用选自以下的一种或多种引物进行所述PCR：GAPDH-f:CCACTCCTCCACCTTTGAC(SEQIDNO:1)；GAPDH-r:ACCCTGTTGCTGTAGCCA(SEQIDNO:2)；KIR2DL4-f:ACCCACTGCCTGTTTCTGTC(SEQIDNO:3)；KIR2DL4-r:ATCACAGCATGCAGGTGTCT(SEQIDNO:4)；NAPSA-f:CAGGACACCTGGGTTCACAC(SEQIDNO:5)；NAPSA-r:GGTTGGACTCGATGAAGAGG(SEQIDNO:6)；BATF2-f:AAAGGCAGCTGAAGAAGCAG(SEQIDNO:7)；BATF2-r:TCTTTTTCCAGAGACTCGTGC(SEQIDNO:8)；ANKRD22-f:CTCAGCCAGGAAGGATTTTG(SEQIDNO:9)；ANKRD22-r:TGATAGGCTGCTTGGCAGAT(SEQIDNO:10)。
21.一种用计算机可执行指令编码的非暂时性计算机可读介质，所述指令用于执行权利要求1-20中任一项所述的方法。
22.一种体现至少一个程序的非暂时性计算机可读介质，所述程序在由包括至少一个处理器的计算设备执行时使所述计算设备执行权利要求1-20中任一项所述的方法。
23.如权利要求22所述的介质，其中所述至少一个程序包含用于使所述至少一个处理器执行所述方法的算法、指令或代码。
24.一种存储计算机可读算法、指令或代码的非暂时性计算机可读存储介质，所述计算机可读算法、指令或代码在由包括至少一个处理器的计算设备执行时引起或指示所述至少一个处理器执行权利要求1-20中任一项所述的方法。
25.一种治疗患有心力衰竭的受试者的方法，所述方法包括：
(a)测量样品中一组至少8个基因的表达水平，其中所述至少8个基因选自表2和表3中列出的那些；
(b)给所述样品分配介于1(最低)与10(最高)之间的功能恢复潜力(FRP)评分，所述评分在与从器官衰竭恢复相关的方向上反映测得的所述基因表达水平；以及
(c)当所述FRP评分为5或更低时，用最佳药物治疗(OMM)和/或姑息疗法(PC)治疗所述受试者，以及当所述FRP评分为6至10时，转介所述受试者接受治疗，所述治疗采用机械循环支持(MCS)手术、心脏移植(HTx)手术、冠状动脉搭桥(CABG)手术、经皮冠状动脉介入术(PCI)、主动脉瓣置换(AVR)手术、二尖瓣置换(MVR)手术、经导管主动脉瓣置换术(TAVR)、经导管二尖瓣夹、室性心动过速消融术或星状神经节切除术。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述基因的组是BATF2、AGRN、ANKRD22、DNM1P46、FRMD6、KIR2DL4、BCORP1、SAP25、NAPSA、HEXA-AS1、TIMP3和RHBDD3。
27.一种用于开发功能恢复潜力(FRP)评分算法的方法，所述算法可预测受试者从器官衰竭的医学干预中恢复的能力，所述方法包括：
(a)使用在从用器官衰竭的医学干预治疗的患者人群中获得的PBMC样品中观察到的所述至少10个基因的干预前和干预后表达水平，获得表3中所列所述的28个基因中的至少10个基因的表达水平；
(b)对(a)中获得的所述表达水平进行线性判别分析，以将所述PBMC样品分类为组I(干预后改善)或组II(未改善)；
(c)估计每种基因表达水平对将所述样品分为组I或组II的效应量；
(d)通过根据所述效应量对每个所述基因的贡献进行加权来调整所述FRP评分算法。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述医学干预是手术。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述医学干预是采用机械循环支持(MCS)手术、心脏移植(HTx)手术、冠状动脉搭桥(CABG)手术、经皮冠状动脉介入术(PCI)、主动脉瓣置换(AVR)手术、二尖瓣置换(MVR)手术、经导管主动脉瓣置换术(TAVR)、经导管二尖瓣夹、室性心动过速消融术或星状神经节切除术的治疗。
30.一种治疗个体的方法，所述方法包括：
(i)接收来自所述个体的样品；
(ii)测定所述样品中至少一个基因中的基因表达水平，所述基因包括：RSG1、TPRA1、SAP25、MFSD3、FITM1、SPTBN5、CEMP1、ASPSCR1、NAPSB、NAPSA、NLRP2、RHBDD3、FRMD6、TIMP3、ACVR1C、DNM1P46、KIR2DL4、USP9Y、ANKRD22、BCORP1、HMCN1、GPR63、BATF2、SLC22A1、AGRN、CKAP2L、IGSF10、HEXA-AS1、LOC728431、PDZK1IP1、NEGR1、KCNH8、CCR8、MME、ETV5、CXCL9、HBEGF、RANBP17、DDX43、C6orf164、C7orf50、NEFL、CDCA2、ALDH1A1、OLFM1、FADS3、SAC3D1、FZD4、RBPMS2、C15orf38、ST6GALNAC1、CHMP6、SKA1、CD209、SNAPC2、AXL、KIR2DL1、NTSR1、SEPT5、KAL1、PRRG1、XIST、RPS4Y1、ZFY、PRKY、TTTY15、DDX3Y、UTY、TXLNG2P、KDM5D、EIF1AY或FITM1；以及
(iii)基于所述基因表达水平向所述个体提供治疗。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述样品包括血液、尿液、痰、毛发或皮肤。
32.如权利要求30所述的方法，其中所述基因表达水平是所述至少一个基因的表达相对于预期表达水平值的增加或减少。
33.如权利要求30所述的方法，其中所测定的所述样品中的所述基因表达水平是2个基因的表达水平，所述基因包括RSG1、TPRA1、SAP25、MFSD3、FITM1、SPTBN5、CEMP1、ASPSCR1、NAPSB、NAPSA、NLRP2、RHBDD3、FRMD6、TIMP3、ACVR1C、DNM1P46、KIR2DL4、USP9Y、ANKRD22、BCORP1、HMCN1、GPR63、BATF2、SLC22A1、AGRN、CKAP2L、IGSF10、HEXA-AS1、LOC728431、PDZK1IP1、NEGR1、KCNH8、CCR8、MME、ETV5、CXCL9、HBEGF、RANBP17、DDX43、C6orf164、C7orf50、NEFL、CDCA2、ALDH1A1、OLFM1、FADS3、SAC3D1、FZD4、RBPMS2、C15orf38、ST6GALNAC1、CHMP6、SKA1、CD209、SNAPC2、AXL、KIR2DL1、NTSR1、SEPT5、KAL1、PRRG1、XIST、RPS4Y1、ZFY、PRKY、TTTY15、DDX3Y、UTY、TXLNG2P、KDM5D、EIF1AY或FITM1。
34.如权利要求30所述的方法，其中为所述基因表达水平分配评分，并且其中基于所述评分测定所述治疗。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·邓，G·邦达，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US
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