激活Nrf2通路的新化合物制造技术

本发明专利技术涉及肽化合物，所述肽化合物是式(I)’的化合物，或其可药用的盐、或溶剂合物、或N‑氧化物、或立体异构体：

New compounds activating Nrf2 pathway

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】激活Nrf2通路的新化合物
本专利技术涉及激活Nrf2通路的新型肽以及它们在氧化应激依赖性病理中的用途。
技术介绍
氧化应激由存在于生命体系中的活性氧(ROS)和所述体系清除它们或修复引起的损伤的能力之间的失衡引起的。ROS也是机体免疫系统杀死病原体所必需的。在正常条件下，ROS的量保持在某些限量以内。当超过这些限量时，机体可发生一些疾病。氧化应激与若干病况的发展有关，例如帕金森病、抑郁症、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病、癌症、COPD、COPD恶化、急性肺损伤、辐射诱发的皮炎、化学品诱发的皮炎、接触诱发的皮炎、单纯大疱性表皮松解症、先天性厚甲症、Hailey-Hailey病、白癜风、光老化和光损伤皮肤。转录因子核因子erythroid2p45(NF-E2)相关因子(Nrf2)是氧化应激的细胞传感器。Nrf2是碱性亮氨酸拉链转录因子的帽领(Cap’n’collar)家族成员。在基础条件下，Nrf2水平受到类KelchECH相关蛋白1(Keap1)的紧密控制，所述Keap1结合至Nrf2并通过cullin3依赖性泛素E3连接酶复合物将Nrf2靶向于泛素化和蛋白酶体降解。Keap1二聚物以其Kelch结构域结合至Nrf2的DLG和ETGE(SEQIDNO101)序列基序。Keap1在被称为BTB和IVR的结构域中包含高反应性半胱氨酸残基。在氧化应激条件下，这些半胱氨酸与亲电子试剂反应。因此，Keap1构象的变化改变Nrf2结合并促使其稳定。随后，Nrf2转移至细胞核，在那里它与小Maf蛋白的异二聚物结合至被称为抗氧化响应元件(ARE)的它的靶基因的启动子区。Nrf2调控基因包括抗氧化剂，例如γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶催化亚基(GCLg)、血红素氧合酶-1(HMOX-1)、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶(GSR)、硫氧还蛋白还原酶；II期解毒酶，例如NADP(H)醌氧化还原酶(NQO1)、UDP-葡萄糖醛酸转移酶；以及ATP依赖性药物流出泵，如MRP1和MRP2。此外，Nrf2与线粒体生物发生和脂肪氧化的上调有关。Nrf2抑制和随后的Nrf2刺激也阻止了干扰素对巨噬细胞的激活。因此，keap1/Nrf2信号转导还控制炎症过程。Nrf2通路可以被Nrf2和Keap1的kelch结构域之间的蛋白-蛋白相互作用的选择性抑制激活。这样的相互作用包含高(DEETGE)(SEQIDNO：102)和低(DLG)亲和力序列结构域，并且在机理方面已被充分表征(Loetal.，TheEMBOJournal(2006)25，3605-361)。Nrf2激活对若干呼吸病况发挥重要作用。已证明在COPD患者的肺巨噬细胞中(M.Suzukietal.，AmJRespirCellMolBiolVol39.pp673-682，2008)以及在所述患者的支气管上皮细胞中(K.Yamadaetal.，BMCPulmonaryMedicine(2016)16：27)Nrf2通路被下调。Nrf2激活剂还在急性肺损伤的动物模型中发挥作用(H.-Y.Choetal.，Arch.Toxicol.2015Nov；89(11)：1931-57；W.Jinetal.，ExpBiolMed(Maywood).2009Feb；234(2)：181-9)。一些皮肤病状况与Nrf2激活相关。已证明该通路的两种亲电子激活剂(sulphoraphane；C.L.Sawetal.，MolecularCarcinogenesis50：479-486(2011)和RTA-408；S.A.Reismanetal.，RadiationResearch181，000-000(2014))在辐射诱发的皮炎模型中有效并且目前在临床上用于控制该病况。还有一些有力的证据证明该通路在皮肤大疱病中的作用，所述皮肤大疱病如单纯大疱性表皮松解症、先天性厚甲症或Hailey-Hailey病(M.L.Kernsetal.，PNAS，2007，104(36)，14460-14465；M.L.Kernsetal.，J.Clin.Inv.2016，126(6)，2356-2366)。还针对白癜风确定了氧化应激和Nrf2激活的作用(V.T.Natarajanetal.，JournalofInvestigativeDermatology(2010)130，2781-2789)。已描述包含DXETGE基序(X为任意氨基酸)的肽序列(SEQIDNO：103)，其包含被天冬氨酸和苏氨酸残基稳定的β-转角区，所述肽序列结合至Keap1，破坏其与Nrf2的相互作用并因此激活该通路(参见，例如R.Hancocketal.，FreeRadicalBiology&Medicine52(2012)444-451或R.Steeletal.，Med.Chem.Lett.2012，3，407-410)。然而，已发现包含DXETGE序列的肽不易于穿过细胞膜。为了提高这些化合物的透过能力，需要与脂肪酸(例如硬脂酰残基)或细胞穿透肽(例如HIV-TAT序列)缀合。
技术实现思路
本专利技术人发现，通过一个或两个半胱氨酸连接至高亲和力序列的包含芳香族结构的杂环序列相对于类似的均环肽，结合亲和力提高。因此，本专利技术提供了肽化合物，所述肽化合物是式(I)’的化合物，或其可药用盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体：其中·R1代表氢原子、-CO(C1-C4烷基)基团、-CONH(C1-C4烷基)基团或-Aa75-Aa74-[L1]m-[Tag1]n基团；·R2代表-OH基团、-NH2基团或-Aa84-Aa85-[L2]p-[Tag2]q基团；·Aa74代表直连键、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸或N-乙酰脯氨酸残基，其中当Aa74不是直连键时：(a)Aa74任选地连接至Aa85；和/或(b)Aa74任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化，并且其中当Aa74是脯氨酸或N-乙酰脯氨酸残基时，它是未取代的或被-NH2基团或-NHC(O)CH3基团取代；·Aa75代表直连键、谷氨酰胺、亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或精氨酸残基，其中当Aa75不是直连键时，Aa75任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化；·m和n各自独立地代表选自0和1的整数，其中当m和n各自代表0时并且Aa74未连接至Aa85，R1的氨基末端基团或每个氨基末端基团是-NH2基团或-NHC(O)CH3基团，如果当m和n各自代表0时，Aa74和Aa75不能同时为直连键；·当m是1并且n是1时，L1代表-C(O)-(CH2)(1-4)-NH-基团，当m是1并且n是0时，L1代表a-C(O)-(CH2)(1-4)-NH2基团；·Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团或-C(O)-(CH2)7-(CH＝CH-CH2)1-3-(CH2)0-6-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸或4-氨基-N-乙酰脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肽化合物，所述肽化合物是式(I)’的化合物，或其可药用的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170808 EP 17382558.91.一种肽化合物，所述肽化合物是式(I)’的化合物，或其可药用的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体：



其中
·R1代表氢原子、-CO(C1-C4烷基)基团、-CONH(C1-C4烷基)基团或-Aa75-Aa74-[L1]m-[Tag1]n基团；
·R2代表-OH基团、-NH2基团、或-Aa84-Aa85-[L2]p-[Tag2]q基团；
·Aa74代表直连键、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸或N-乙酰脯氨酸残基，其中当Aa74不是直连键时：(a)Aa74任选地连接至Aa85；和/或(b)Aa74任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化，并且其中当Aa74是脯氨酸或N-乙酰脯氨酸残基时，它是未取代的或被-NH2基团或-NHC(O)CH3基团取代；
·Aa75代表直连键、谷氨酰胺、亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或精氨酸残基，其中当Aa75不是直连键时，Aa75任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化；
·m和n各自独立地代表选自0和1的整数，其中当m和n各自代表0并且Aa74未连接至Aa85时，R1的氨基末端基团或每个氨基末端基团是-NH2基团或-NHC(O)CH3基团，如果当m和n各自代表0时，Aa74和Aa75不能同时为直连键；
·当m是1并且n是1时，L1代表-C(O)-(CH2)(1-4)-NH-基团，当m是1并且n是0时，L1代表-C(O)-(CH2)(1-4)-NH2基团；
·Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团或-C(O)-(CH2)7-(CH＝CH-CH2)1-3-(CH2)0-6-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸或4-氨基-N-乙酰脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基或通过4-氨基-N-乙酰脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；
·r代表选自6至24的整数；
·Aa84代表直连键、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸或精氨酸残基，其中，当Aa84不是直连键时，Aa84任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化；
·Aa85代表直连键、脯氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸或D-脯氨酸残基，其中当Aa85不是直连键时：(a)Aa85任选地连接至Aa74；和/或(b)Aa85任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化；
·p和q各自独立地代表选自0和1的整数，其中，当p和q各自代表0并且Aa74未连接至Aa85时，R2的羧基末端或每个羧基末端基团是-COOH基团或-CONH2基团，如果当p和q各自代表0时，Aa84和Aa85不能同时为直连键；
·当p是1并且q是1时，L2代表-NH-(CH2)(1-4)-CO-基团，当p是1并且q是0时，L2代表-NH-(CH2)(1-4)-COOH或-NH-(CH2)(1-4)-CONH2基团；
·Tag2代表包含6至20个氨基酸的肽，其中这些氨基酸中至少三个选自赖氨酸和精氨酸，其中Tag2的羧基末端或每个羧基末端是-COOH基团或-CONH2基团；
·s代表0或1；
·t代表0或1；
·u代表0或1；
·Aa78代表脯氨酸、L-硫代脯氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸或谷氨酸残基，其中所述脯氨酸、L-硫代脯氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸或谷氨酸残基任选地被一个、两个或三个选自卤素原子和氨基的取代基取代，并且其中Aa78任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化；以及
·G1代表选自苯基、萘基、联苯基和联萘基的C6-20芳基；或选自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的6-10元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C4烷基和卤素原子的取代基取代；或选自氧杂环丁烷基、四氢呋喃基和四氢-2H-吡喃基的含一个氧原子的4-6元饱和杂环基。


2.权利要求1的肽化合物，所述肽化合物是式(I)的化合物，或其可药用的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体：



其中
·R1代表氢原子、-CO(C1-C4烷基)基团、-CONH(C1-C4烷基)基团或-Aa75-Aa74-[L1]m-[Tag1]n基团；
·R2代表-OH基团、-NH2基团、或-Aa84-Aa85-[L2]p-[Tag2]q基团；
·Aa74代表直连键、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸或N-乙酰脯氨酸残基，其中当Aa74不是直连键时：(a)Aa74任选地连接至Aa8s；和/或(b)Aa74任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化，并且其中当Aa74是脯氨酸或N-乙酰脯氨酸残基时，它是未取代的或被-NH2基团或-NHC(O)CH3基团取代；
·Aa75代表直连键、谷氨酰胺、亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸或精氨酸残基，其中当Aa75不是直连键时，Aa75任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化；
·m和n各自独立地代表选自0和1的整数，其中当m和n各自代表0并且Aa74未连接至Aa85时，R1的氨基末端或每个氨基末端基团是-NH2基团或-NHC(O)CH3基团，如果当m和n各自代表0时，Aa74和Aa75不能同时为直连键；
·当m是1并且n是1时，L1代表-C(O)-(CH2)(1-4)-NH-基团，当m是1并且n是0时，L1代表-C(O)-(CH2)(1-4)-NH2基团；
·Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸或4-氨基-N-乙酰脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基或通过4-氨基-N-乙酰脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；
·r代表选自6至18的整数；
·Aa84代表直连键、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸或精氨酸残基，其中，当Aa84不是直连键时，Aa84任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化；
·Aa85代表直连键、脯氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、精氨酸或D-脯氨酸残基，其中当Aa85不是直连键时：(a)Aa85任选地连接至Aa74；和/或(b)Aa85任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化；
·p和q各自独立地代表选自0和1的整数，其中，当p和q各自代表0并且Aa74未连接至Aa85时，R2的羧基末端或每个羧基末端基团是-COOH基团或-CONH2基团，如果当p和q各自代表0时，Aa84和Aa85不能同时为直连键；
·当p是1并且q是1时，L2代表-NH-(CH2)(1-4)-CO-基团，当p是1并且q是0时，L2代表-NH-(CH2)(1-4)-COOH或-NH-(CH2)(1-4)-CONH2基团；
·Tag2代表包含6至20个氨基酸的肽，其中这些氨基酸中至少三个选自赖氨酸和精氨酸，其中Tag2的羧基末端或每个羧基末端基团是-COOH基团或-CONH2基团；
·s代表0或1；
·t代表0或1；
·u代表0或1；
·Aa78代表脯氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸或谷氨酸残基，其中所述脯氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸或谷氨酸残基任选地被一个、两个或三个选自卤素原子和氨基的取代基取代，并且其中Aa78任选地在肽键的N上用C1-C4烷基被烷基化；以及
·G1代表选自苯基、萘基、联苯基和联萘基的C6-20芳基；或选自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的6-10元杂芳基；其中所述芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自C1-C4烷基和卤素原子的取代基取代。


3.权利要求1至2的肽化合物，其中Aa74代表直连键、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、脯氨酸、4-氨基脯氨酸或4-乙酰氨基脯氨酸残基，其中(a)当Aa74不是直连键时，它任选地连接至Aa85；和/或(b)当Aa74是亮氨酸时，所述亮氨酸残基任选地在肽键的N上被甲基烷基化。


4.权利要求1至3的肽化合物，其中Aa75代表直连键、谷氨酰胺、亮氨酸、赖氨酸或缬氨酸残基。


5.权利要求1至4中任一项的肽化合物，其中，当m是1并且n是1时，L1代表-C(O)-(CH2)2-NH-基团。


6.权利要求1的肽化合物，其中Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团、-C(O)-(CH2)7-((E-CH＝CH)-CH2)1-(CH2)6-CH3基团、-C(O)-(CH2)7-((Z-CH＝CH)-CH2)1-(CH2)6-CH3基团或-C(O)-(CH2)7-((Z-CH＝CH)-CH2)3-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；并且r代表6至20。


7.权利要求6的肽化合物，其中Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；并且r代表6至20。


8.权利要求1的肽化合物，其中在-Aa75-Aa74-[L1]m-[Tag1]n中：
·Aa74代表直连键、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、脯氨酸、4-氨基脯氨酸或4-乙酰氨基脯氨酸残基，其中(a)当Aa74不是直连键时，它任选地连接至Aa85；和/或(b)当Aa74是亮氨酸时，所述亮氨酸残基任选地在肽键的N上被甲基烷基化(即，所述亮氨酸残基任选地在肽键处被N-甲基化)；
·Aa75代表直连键、谷氨酰胺、亮氨酸、赖氨酸或缬氨酸残基；
·(i)m是0并且n是0；或(ii)m是0并且n是1；或(iii)m是1并且n是1，其中当m和n各自代表0并且Aa74未连接至Aa85时，R1的氨基末端或每个氨基末端基团通常是-NH2基团，如果当m和n各自代表0时，Aa74和Aa75不能同时为直连键；
·L1代表-C(O)-(CH2)2-NH-基团；
·Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团、-C(O)-(CH2)7-((E-CH＝CH)-CH2)1-(CH2)6-CH3基团、-C(O)-(CH2)7-((Z-CH＝CH)-CH2)1-(CH2)6-CH3基团或-C(O)-(CH2)7-((Z-CH＝CH)-CH2)3-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；以及
·r代表6至20。


9.权利要求8的肽化合物，其中在-Aa75-Aa74-[L1]m-[Tag1]n中：
·Aa74代表直连键、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、脯氨酸、4-氨基脯氨酸或4-乙酰氨基脯氨酸残基，其中(a)当Aa74不是直连键时，它任选地连接至Aa85；和/或(b)当Aa74是亮氨酸时，所述亮氨酸残基任选地在肽键的N上被甲基烷基化(即，所述亮氨酸残基任选地在肽键处被N-甲基化)；
·Aa75代表直连键、谷氨酰胺、亮氨酸、赖氨酸或缬氨酸残基；
·(i)m是0并且n是0；或(ii)m是0并且n是1；或(iii)m是1并且n是1，其中当m和n各自代表0并且Aa74未连接至Aa85时，R1的氨基末端或每个氨基末端通常是-NH2基团，如果当m和n各自代表0时，Aa74和Aa75不能同时为直连键；
·L1代表-C(O)-(CH2)2-NH-基团；以及
·Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；以及
·r代表6至20。


10.权利要求1至9中任一项的肽化合物，其中Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；r代表6或16。


11.权利要求1至10中任一项的肽化合物，其中在-Aa75-Aa74-[L1]m-[Tag1]n中：
·Aa74代表直连键、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、脯氨酸、4-氨基脯氨酸或4-乙酰氨基脯氨酸残基，其中(a)当Aa74不是直连键时，它任选地连接至Aa85；和/或(b)当Aa74是亮氨酸时，所述亮氨酸残基任选地在肽键的N上被甲基烷基化(即，所述亮氨酸残基任选地在肽键处被N-甲基化)；
·Aa75代表直连键、谷氨酰胺、亮氨酸、赖氨酸或缬氨酸残基；
·(i)m是0并且n是0；或(ii)m是0并且n是1；或(iii)m是1并且n是1，其中当m和n各自代表0并且Aa74未连接至Aa85时，R1的氨基末端或每个氨基末端基团通常是-NH2基团，如果当m和n各自代表0时，Aa74和Aa75不能同时为直连键；
·L1代表a-C(O)-(CH2)2-NH-基团；
·Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；以及
·r代表6或16。


12.权利要求1至11中任一项的肽化合物，其中R1代表-COCH3基团或-Aa75-Aa74-[L1]m-[Tag1]n基团。


13.权利要求1至12中任一项的肽化合物，其中Aa84代表直连键、亮氨酸、缬氨酸或赖氨酸残基，其中，当Aa84是亮氨酸残基时，Aa84任选地在肽键的N上被甲基烷基化(即，所述亮氨酸任选地在肽键处被N-甲基化)。


14.权利要求1至13中任一项的肽化合物，其中Aa85代表直连键、脯氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸或D-脯氨酸残基，其中当Aa85不是直连键时，它任选地连接至Aa74。


15.权利要求1至14中任一项的肽化合物，其中p是1并且q是1，L2代表-NH-(CH2)2-CO-基团。


16.权利要求1至15中任一项的肽化合物，其中Tag2是包含8至11个氨基酸的细胞穿透肽，其中这些氨基酸中至少三个选自赖氨酸和精氨酸，并且其中Tag2的羧基末端或每个羧基末端基团是-CONH2基团。


17.权利要求1至16中任一项的肽化合物，其中在-Aa84-Aa85-[L2]p-[Tag2]q中：
·Aa84代表直连键、亮氨酸、缬氨酸或赖氨酸残基，其中，当Aa84是亮氨酸残基时，Aa84任选地在肽键的N上被甲基烷基化(即，所述亮氨酸残基任选地在肽键处被N-甲基化)；
·Aa85代表直连键、脯氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸或D-脯氨酸残基，其中当Aa85不是直连键时，它任选地连接至Aa74；
·(i)p是0并且q是0；或(ii)p是1并且q是1，其中，当p和q各自代表0并且Aa74未连接至Aa85时，R2的羧基末端或每个羧基末端基团是-COOH基团或-CONH2基团，如果当p和q各自代表0时，Aa84和Aa85不能同时为直连键；
·L2代表-NH-(CH2)2-CO-基团；以及
·Tag2是包含8至11个氨基酸的肽，其中这些氨基酸中至少三个选自赖氨酸和精氨酸，并且Tag2的羧基末端或每个羧基末端基团是-CONH2基团。


18.权利要求1至17中任一项的肽化合物，其中R2代表-NH2基团、或-Aa84-Aa85-[L2]p-[Tag2]q基团。


19.权利要求1的肽化合物，其中：
·R1选自：
ο-COCH3；
ο-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)6-CH3；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)20-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)18-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)17-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)16-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)14-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)12-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)10-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)7-((E-CH＝CH)-CH2)1-(CH2)6-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)7-((Z-CH＝CH)-CH2)1-(CH2)6-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)7-((Z-CH＝CH)-CH2)3-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3)-；
ο-Gln-Leu-H；
ο-Gln-Leu-；
ο-Gln-Leu-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Gln-Leu-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)6-CH3；
ο-Gln-MeLeu-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Gln-Lys-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Gln-Lys(-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3)-；
ο-Gln-Lys(N6-CO-(CH2)16-CH3)-；
ο-Gln-Lys(-CO-(CH2)16-CH3)-；
ο-Gln-AcPro((4S)-NH-CO-(CH2)16-CH3)；
ο-Gln-Pro-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Leu-Leu-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Leu-Leu-H；
ο-Lys-Lys-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Lys-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)16-CH3)-；以及
ο-Val-Val-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
·R2选自：
ο-NH2；
ο-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；
ο-Leu-D-Pro-；
ο-Leu-D-Pro-NH2；
ο-Leu-Leu-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；
ο-Leu-Leu-NH2；
ο-Leu-Pro-OH；
ο-Leu-Pro-NH2；
ο-Leu-Pro-；
ο-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；
ο-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；
ο-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；
ο-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2；
ο-MeLeu-D-Pro-；
ο-MeLeu-Pro-NH2；
ο-Lys-Lys-NH2；
ο-Lys-D-Pro-；以及
ο-Val-Val-NH2；
·(i)s、t和u各自代表0；或(ii)s、t和u各自代表1；
·Aa78代表未取代的丙氨酸、精氨酸、谷氨酸或L-硫代脯氨酸残基，或任选地被选自氟原子和氨基的一个取代基取代的脯氨酸或苯丙氨酸残基，并且其中Aa78任选地在肽键的N上被甲基烷基化；以及
·G1代表选自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的未取代的6-10元杂芳基；或选自苯基、萘基、联苯基和联萘基的C6-20芳基，所述芳基任选地被三个或四个选自甲基和卤素原子的取代基取代；或选自氧杂环丁烷基和四氢-2H-吡喃基的含一个氧原子的4-6元饱和杂环基。


20.权利要求1至19中任一项的肽化合物，其中：
·R1选自：
ο-COCH3；
ο-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)6-CH3；
ο-Gln-Pro((4S)-NH-CO-(CH2)16-CH3)-；
ο-Gln-Pro((4S)-NHC(O)CH3)-；
ο-Gln-Leu-H；
ο-Gln-Leu-；
ο-Gln-Leu-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Gln-Leu-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)6-CH3；
ο-Gln-MeLeu-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Gln-Lys-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Gln-Lys(-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3)-；
ο-Gln-AcPro((4S)-NH-CO-(CH2)16-CH3)；
ο-Gln-Pro-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Leu-Leu-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
ο-Leu-Leu-H；
ο-Lys-Lys-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；和
ο-Val-Val-CO-(CH2)2-NH-CO-(CH2)16-CH3；
·R2选自：
ο-NH2；
ο-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；
ο-Leu-D-Pro-；
ο-Leu-D-Pro-NH2；
ο-Leu-Leu-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；
ο-Leu-Leu-NH2；
ο-Leu-Pro-OH；
ο-Leu-Pro-NH2；
ο-Leu-Pro-；
ο-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；
ο-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2；
ο-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2；
ο-Leu-Pro-NH-(CH2)2-CO-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2；
ο-MeLeu-D-Pro-；
ο-MeLeu-Pro-NH2；
ο-Lys-Lys-NH2；和
ο-Val-Val-NH2；
·(i)s、t和u各自代表0；或(ii)s、t和u各自代表1；
·Aa78代表未取代的丙氨酸、精氨酸或谷氨酸残基，或任选地被选自氟原子和氨基的一个取代基取代的脯氨酸或苯丙氨酸残基，并且其中Aa78任选地在肽键的N上被甲基烷基化；以及
·G1代表选自吡啶基、吲哚基和喹喔啉基的未取代的6-10元杂芳基；或选自苯基、萘基、联苯基和联萘基的C6-20芳基，所述芳基任选地被三个或四个选自甲基和卤素原子的取代基取代。


21.权利要求1的肽化合物，其中所述肽化合物是式(IA)’的化合物，或其可药用的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体：



其中
·Aa74代表亮氨酸、赖氨酸、4-氨基脯氨酸或4-乙酰氨基脯氨酸残基；
·Aa75代表谷氨酰胺或赖氨酸残基；
·m和n各自独立地代表选自0和1的整数；
·当m是1并且n是1时，L1代表a-C(O)-(CH2)(1-4)-NH-基团，当m是1并且n是0时，L1代表-C(O)-(CH2)(1-4)-NH2基团；
·Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团、-C(O)-(CH2)7-((E-CH＝CH)-CH2)1-(CH2)6-CH3基团、-C(O)-(CH2)7-((Z-CH＝CH)-CH2)1-(CH2)6-CH3基团或-C(O)-(CH2)7-((Z-CH＝CH)-CH2)3-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；
·r代表选自6至20的整数；
·Aa84代表亮氨酸残基或赖氨酸残基，其中所述亮氨酸残基任选地在肽键处被N-甲基化；
·Aa85代表脯氨酸或D-脯氨酸残基；
·s代表0或1；
·t代表0或1；
·u代表0或1；
·Aa78代表脯氨酸、L-硫代脯氨酸、丙氨酸、精氨酸或谷氨酸残基，其中所述脯氨酸、L-硫代脯氨酸、丙氨酸、精氨酸或谷氨酸残基任选地被一个或两个选自卤素原子和氨基的取代基取代；以及
·G1代表苯基、吡啶基或吲哚基；其中所述苯基、吡啶基或吲哚基任选地被一个、两个、三个或四个选自C1-C4烷基和卤素原子的取代基取代；或选自氧杂环丁烷基和四氢-2H-吡喃基的含一个氧原子的4-6元饱和杂环基。


22.权利要求21的式(IA)’的肽化合物，其中：
·Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；以及
·r代表选自6至20的整数。


23.权利要求1至22中任一项的肽化合物，其中所述肽化合物是式(IA)的化合物，或其可药用的盐、或溶剂合物、或N-氧化物、或立体异构体：



其中
·Aa74代表亮氨酸、赖氨酸、4-氨基脯氨酸或4-乙酰氨基脯氨酸残基；
·Aa75代表谷氨酰胺残基；
·m和n各自独立地代表选自0和1的整数；
·当m是1并且n是1时，L1代表-C(O)-(CH2)(1-4)-NH-基团，当m是1并且n是0时，L1代表-C(O)-(CH2)(1-4)-NH2基团；
·Tag1代表-C(O)-(CH2)r-CH3基团，其中当Aa74代表4-氨基脯氨酸残基并且m是0时，Tag1基团通过4-氨基脯氨酸残基的4-氨基取代基连接至Aa74；
·r代表选自6至18的整数；
·Aa84代表亮氨酸残基，其中所述亮氨酸残基任选地在肽键处被N-甲基化；
·Aa85代表脯氨酸或D-脯氨酸残基；
·s代表0或1；
·t代表0或1；
·u代表0或1；
·Aa78代表脯氨酸、丙氨酸、精氨酸或谷氨酸残基，其中所述脯氨酸、丙氨酸、精氨酸或谷氨酸残基任选地被一个或两个选自卤素原子和氨基的取代基取代；以及
·G1代表苯基或吲哚基；其中所述苯基或吲哚基任选地被一个、两个、三个或四个选自C1-C4烷基和卤素原子的取代基取代。


24.权利要求1的肽化合物，其中所述肽化合物具有选自以下的序列：
H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1)-Leu-Pro-OH(SEQIDNO：1)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-OH][&1(1，4-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：2)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-OH][&1(1，3-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：3)
{[&1Leu-Gln-Cys(&2)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3)-Leu-Pro&1][&2(1，3-亚苯二基)二亚甲基&3]}(SEQIDNO：4)
{[&1Leu-Gln-Cys(&2)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3)-Leu-Pro&1][&2(1，4-亚苯二基)二亚甲基&3]}(SEQIDNO：5)
{[乙酰基-Cys(&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(1，3-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：6)
乙酰基-Trp(吲哚-2-基-&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1)-NH2(SEQIDNO：7)
H-Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2(SEQIDNO：8)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2][&1(1，3-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：9)
乙酰基-Phe(p-&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1)-NH2(SEQIDNO：10)
&1Leu-Gln-Trp(吲哚-2-基-&2)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro&1(SEQIDNO：11)
{[乙酰基-Cys(&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：12)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2][&1(1，3-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：13)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-OH][&1(1，3-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：14)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-βAla-Tyr-Ala-Arg-Ala-Ala-Ala-Arg-Gln-Ala-Arg-Ala-NH2][&1(1，3-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：15)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2][&1(1，3-亚.苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：16)
{[&1Leu-Gln-Cys(&2)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3)-Leu-Pro&1][&2(1，3-亚苯二基)二亚甲基&3]}(SEQIDNO：17)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：18)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-OH][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：19)
{[乙酰基-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2]-[&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：20)
{[乙酰基-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：21)
乙酰基-Phe(m-&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1)-NH2(SEQIDNO：22)
乙酰基-Phe(o-&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1)-NH2(SEQIDNO：23)
{[乙酰基-Cys(&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(1，1’-联苯)2，2’-二基二亚甲基&2]}(SEQIDNO：24)
{[乙酰基-Cys(&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(1，1′-联二萘)2，2’-二基二亚甲基&2]}(SEQIDNO：25)
{[乙酰基-Cys(&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(喹喔啉)2，3-二基二亚甲基&2]}(SEQIDNO：26)
{[乙酰基-Cys(&1)-Asp-Glu-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(萘)2，3-二基二亚甲基&2]}(SEQIDNO：27)
{[硬脂酰基-βAla-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：28)
{[硬脂酰基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-OH][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：29)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2][&1(萘)2，3-二基二亚甲基&2]}(SEQIDNO：30)
{[硬脂酰基-βAla-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：31)
{[硬脂酰基-βAla-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(萘)2，3-二基二亚甲基&2]}(SEQIDNO：32)
{[硬脂酰基-βAla-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(1，3-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：33)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：34)
{[硬脂酰基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-OH][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：35)
{[硬脂酰基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-OH][&1(萘)2，3-二基二亚甲基&2]}(SEQIDNO：36)
{[硬脂酰基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-OH][&1(1，3-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：37)
{[硬脂酰基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-OH][&1(萘)2，3-二基二亚甲基&2]}(SEQIDNO：38)
{[硬脂酰基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Ala-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-OH][&1(1，3-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：39)
硬脂酰基-βAla-Leu-Gln-Phe(m-&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1)-Leu-Pro-OH(SEQIDNO：40)
硬脂酰基-βAla-Phe(m-&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&1)-NH2(SEQIDNO：41)
{[H-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-βAla-Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg-NH2][&1(萘)2，3-二基二亚甲基&2]}(SEQIDNO：42)
{[乙酰基-Cys(&1)-Asp-MeAla-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：43)
{[硬脂酰基-βAla-Leu-Leu-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Leu-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：44)
{[硬脂酰基-βAla-MeLeu-Gln-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：45)
{[硬脂酰基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-MeLeu-Pro-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：46)
{[硬脂酰基-βAla-Lys-Gln-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：47)
{[硬脂酰基-βAla-Leu-Gln-Cys(&1)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&2)-Leu-Pro-NH2][&1(1，2-亚苯二基)二亚甲基&2]}(SEQIDNO：48)
{[硬脂酰基-βAla-Lys(&1)-Gln-Cys(&2)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3)-Leu-Pro&1][&2(1，2-亚苯二基)二亚甲基&3]}(SEQIDNO：49)
{[&1Pro((4S)-NH-硬脂酰基)-Gln-Cys(&2)-Asp-Pro-Glu-Thr-Gly-Glu-Cys(&3)-Leu-D-Pro&1][&2(1，2-亚苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡洛斯·皮格杜兰，费尔南多·阿尔贝里奥帕洛梅拉，米里亚姆·贡哥拉贝尼特斯，马尔塔·帕拉迪丝巴斯，莱亚·米雷特卡萨尔斯，伊凡·拉莫斯托迷利罗，史蒂芬·菲亚科，安得烈·戴维斯，斯特凡·格什温纳，奥玛尔·布伦库伯，卡洛斯·赫拉斯帕尼亚瓜，努里亚·特拉莱罗卡内拉，
申请(专利权)人：阿尔米雷尔有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES