【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于降低含有延伸核苷酸重复序列的基因的有害活性的化合物相关申请的交叉引用按照美国法典第35篇第119条(e)款，本申请要求2017年6月19日提交的美国临时专利申请序列号62/522,000的申请日的优先权，所述申请的公开内容以引用的方式并入本文。引言编码或非编码DNA区中核苷酸重复序列的异常扩增与许多疾病病状相关。扩增的重复序列的这些突变区可产生突变基因产物，所述突变基因产物通过多种不同的机制(例如功能丧失性或功能获得性机制)，例如由于毒性RNA、RNA加工改变、错误折叠和异常蛋白质、基因表达降低和蛋白质功能改变而引起疾病。长重复序列可形成可增加扩增或有时收缩的可能性的异常DNA结构。解释重复区域的动态行为的模型还涉及DNA复制或修复、错位和切除修复以及不等交换过程中的滑链错配。由于重复区域的体细胞和种系不稳定性，具有重复突变的家族可观察到疾病严重程度的增加，并且一代又一代的发病年龄更早(一种称为遗传早现(anticipation)的现象)。某些三核苷酸重复序列疾病由非编码序列中的重复序列引起，并且此类重复序列可导致受影响基因的功能丧失。牵涉于疾病中的三核苷酸重复序列包括CGG、GCC、GAA、CTG和CAG单元。序列本身的性质和重复序列的位置可影响疾病发病机制。X连锁三核苷酸疾病是脆性X综合征(FRAXA)、脆性XEMR(FRAXE)和脆性X震颤/共济失调综合征(FXTAS)。这组疾病包括功能丧失突变和毒性RNA产生。常染色体疾病包括肌强直性营养不良、弗里德赖希氏共济失调和两种类型的脊髓小脑性共济失
【技术保护点】
1.一种治疗受试者的与含有突变型延伸核苷酸重复序列的靶基因的有害影响相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括：/n向有需要的受试者施用有效量的具有式(I)的结构的化合物：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170619 US 62/522,0001.一种治疗受试者的与含有突变型延伸核苷酸重复序列的靶基因的有害影响相关的疾病或疾患的方法，所述方法包括：
向有需要的受试者施用有效量的具有式(I)的结构的化合物：
其中：
n是0、1或2；
R1、R2和R3独立地选自H、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、磺酰基、取代的磺酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环以及取代的杂环；
R5-R8独立地选自H、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、硝基、羧基、羧酰胺、取代的羧酰胺、-SO3H、磺酰胺、取代的磺酰胺、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环以及取代的杂环；并且
每个R4独立地选自卤素、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧酰胺、取代的羧酰胺、-SO3H、磺酰胺、取代的磺酰胺、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环以及取代的杂环，其中m是0、1、2、3或4；
或其药学上可接受的盐；其条件是所述化合物不是
以治疗所述受试者的与含有突变型延伸核苷酸重复序列的靶基因的所述有害影响相关的疾病或疾患。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或疾患是神经变性疾病。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述疾病或疾患是亨廷顿氏病。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或疾患是神经肌肉功能障碍疾病。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述疾病或疾患选自脊髓小脑性共济失调、齿状核红核苍白球路易体萎缩症、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、脊髓和延髓肌肉萎缩、1型肌强直性营养不良和2型肌强直性营养不良。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(II)的结构：
其中：
p是0或1；并且
R11选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
其条件是当p是0时，R11不是取代的杂环。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(III)的结构：
其中：
n是0、1或2；并且
每个R22独立地选自卤素、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧酰胺、取代的羧酰胺、-SO3H、磺酰胺、取代的磺酰胺、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环以及取代的杂环，其中q是0、1、2、3或4。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(VI)的结构：
其中R23选自H、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、酰基、取代的酰基、磺酰基和取代的磺酰基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(X)的结构：
其中每个R21独立地选自卤素、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、硝基、羧基、羧酰胺、取代的羧酰胺、-SO3H、磺酰胺、取代的磺酰胺、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环以及取代的杂环，其中q是0或1。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物具有式(XI)的结构：
11.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述化合物具有式(XII)的结构：
其中：
R31和R32各自独立地是H、卤素、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、羧基、羧酰胺、取代的羧酰胺、-SO3H、磺酰胺、取代的磺酰胺、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环以及取代的杂环；并且
R21-R25各自独立地是H、烷基、取代的烷基、羟基、烷氧基、取代的烷氧基、氰基、硝基、羧基、羧酰胺、取代的羧酰胺、-SO3H、磺酰胺、取代的磺酰胺、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环以及取代的杂环或–NR'R”，其中R'...
【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·W·孙，斯坦利·N·科恩，邓宁，封雅楠，郑子豪，
申请(专利权)人：小利兰斯坦福大学托管委员会，托马斯·W·孙，
类型：发明
国别省市：美国;US
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