一种微纳流控芯片及其制备方法与应用技术

一种微纳流控芯片，包括至少一层纳通道阵列层和至少一层微通道阵列层，纳通道阵列层和微通道阵列层交替层叠设置；纳通道阵列层包括纳通道；微通道阵列层包括入口单元和/或出口单元，入口单元包括入口微通道阵列和入口，出口单元包括出口微通道阵列和出口，入口微通道阵列包括入口微通道，出口微通道阵列包括出口微通道，入口微通道和出口微通道通过纳通道连通。上述微纳流控芯片，纳通道可以对细胞外囊泡等具有膜结构的生物粒子进行有效的机械挤压，实现细胞外囊泡等生物粒子的膜穿孔并载入药物，并可以有效提高载药效率、维持生物活性以及提高载药过程的通量。此外，还提供一种上述微纳流控芯片的制备方法以及一种载药生物粒子的制备方法。

A microfluidic chip and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种微纳流控芯片及其制备方法与应用
本专利技术涉及微流控技术和纳流控
，尤其涉及一种微纳流控芯片及其制备方法与应用。
技术介绍
随着纳米技术的兴起，多种纳米载药系统相继被提出，旨在将小分子、核酸以及蛋白质等物质运载到体内或病灶组织，不仅有助于诊断和治疗癌症、传染性疾病、心血管疾病以及神经退行性疾病等疾病，还有利于提高治疗效果，并减少器官毒性等负作用。因此，构建新型的纳米载药系统对实验研究以及临床应用具有重要的理论意义和实用价值。目前，常用的纳米载药系统包括纳米颗粒和病毒等。但在临床应用过程中却面临器官毒性、免疫反应以及体内循环时间短等问题。来源于体内细胞分泌、微生物分泌或人工合成的直径大约为30～2000纳米的细胞外囊泡(Extracellularvesicles)等生物粒子，被视为一种天然的通讯媒介或运载工具，其不仅可实现物质的转移和运输，还具有低免疫性、生物可降解、无毒性、物质运载效率高以及组织穿透能力强等优势，因而近年来被视为一种新型的纳米载药系统。为了实现将药物运载到细胞外囊泡等生物粒子内部，常用的方法包括孵化法和电穿孔法。孵化法是将药物与细胞外囊泡等生物粒子在一定温度下混合均匀，药物在浓度梯度作用下逐渐扩散进入细胞外囊泡等生物粒子内部而实现载药。虽然孵化法具有简单易操作的特点，但这种方法普遍存在载药效率较低的问题。电穿孔法作为另一种常用的载药方法，是通过外加电场刺激细胞外囊泡等生物粒子，使其膜表面在短时间内出现孔状结构，药物通过孔而进入细胞外囊泡等生物粒子内部，一定时间后膜表面恢复最初的完整状态，从而实现药物在细胞外囊泡等生物粒子内的包裹，即为载药过程。这种载药方法虽然提高了载药效率，但外加电场不仅会破坏细胞外囊泡等生物粒子的活性，还会造成细胞外囊泡等生物粒子的团聚，同时对敏感性药物也会产生一定的损害。微纳流控技术(Micro-/Nano-fluidics)是在微观或纳观尺度下研究和应用流体特性及其内容物的技术。微流控芯片在药物的制备方法上已有所应用，但是还未有微纳流控芯片应用于细胞外囊泡等生物粒子载药的研究。
技术实现思路
鉴于此，有必要提供一种可应用于细胞外囊泡等生物粒子载药的微纳流控芯片、微纳流控芯片的制备方法以及载药生物粒子的制备方法。一种微纳流控芯片，包括至少一层纳通道阵列层和至少一层微通道阵列层，所述纳通道阵列层和所述微通道阵列层交替层叠设置；所述纳通道阵列层包括至少一个纳通道；所述微通道阵列层包括入口单元和/或出口单元，其中，所述入口单元包括入口微通道阵列和至少一个入口，所述出口单元包括出口微通道阵列和至少一个出口，所述入口微通道阵列包括至少一个入口微通道，所述出口微通道阵列包括至少一个出口微通道，所述入口微通道和所述出口微通道交替间隔设置，所述入口和所述入口微通道连通，所述出口和所述出口微通道连通，所述入口微通道和所述出口微通道通过所述纳通道连通；当所述微通道阵列层为一层时，所述微通道阵列层包括所述入口单元和所述出口单元，所述纳通道连通所述入口微通道和所述出口微通道时，所述纳通道的延伸方向与所述微通道阵列层垂直设置或呈0°～90°夹角设置；当所述微通道阵列为两层以上时，其中一个所述微通道阵列层包括所述入口单元，另一个所述微通道阵列层包括所述出口单元，所述纳通道阵列层设于相邻的两个所述微通道阵列层之间，所述纳通道连通所述入口微通道和所述出口微通道时，所述纳通道的延伸方向与微通道阵列层垂直设置或呈0°～90°夹角设置。在一个实施例中，所述纳通道阵列层的材质为聚二甲基硅氧烷、玻璃、石英、硅片、聚甲基丙烯酸甲酯或聚一氯对二甲苯，所述微通道阵列层的材质为聚二甲基硅氧烷、玻璃、石英、硅片、聚甲基丙烯酸甲酯或聚一氯对二甲苯。在一个实施例中，当所述纳通道阵列包括至少两个所述纳通道时，所述纳通道阵列层的纳通道平行设置或相互之间呈0°～90°夹角设置。在一个实施例中，当所述入口微通道和所述出口微通道的数量均为一个时，所述入口微通道和所述出口微通道平行设置；或当所述入口微通道的数量为两个以上，且所述出口微通道的数量为两个以上时，所述入口微通道平行设置，所述出口微通道平行设置，所述入口微通道和所述出口微通道形成平行状的叉指结构；或当所述入口微通道的数量为两个以上，且所述出口微通道的数量为两个以上时，所述入口微通道相互之间呈0°～90°夹角设置，所处出口微通道相互之间呈0°～90°夹角设置，所述入口微通道和所述出口微通道形成交叉状的叉指结构；或所述入口微通道的形状为圆形，所述出口微通道的形状为环形，所述入口微通道和所述出口微通道形成圆周状叉指结构；或所述入口微通道的形状为环形，所述出口微通道的形状为圆形，所述入口微通道和所述出口微通道形成圆周状叉指结构；或所述入口微通道的形状为螺旋形，所述出口微通道的形状为螺旋形，所述入口微通道和所述出口微通道形成螺旋状叉指结构。在一个实施例中，所述入口微通道的深度为1微米～1000微米，所述出口微通道的深度为1微米～1000微米；当所述纳通道的几何形状为长方体时，纳通道的深度尺寸为10纳米～5000纳米，宽度尺寸为10纳米～1000微米；或当所述纳通道的几何形状为圆柱体时，纳通道的直径为10纳米～5000纳米。一种微纳流控芯片的制备方法，包括以下步骤：在第一基底上形成多个纳通道，得到纳通道阵列层；在第二基底上形成入口单元和/或出口单元，其中，所述入口单元包括入口微通道阵列和至少一个入口，所述出口单元包括出口微通道阵列和至少一个出口，得到微通道阵列层，其中，所述入口微通道阵列包括至少一个入口微通道，所述出口微通道阵列包括至少一个出口微通道，所述入口微通道和所述出口微通道交替间隔设置，所述入口和所述入口微通道连通，所述出口和所述出口微通道连通；将至少一层纳通道阵列层和至少一层微通道阵列层交替层叠键合，得到所述微纳流控芯片，其中，所述入口微通道和所述出口微通道通过所述纳通道连通。在一个实施例中，采用刻蚀、纳米压印或基于聚二甲基硅氧烷翻模的软光刻的方法在所述第一基底上形成所述多个纳通道。在一个实施例中，在第一基底上形成多个纳通道，得到纳通道阵列层的操作如下：在所述第一基底表面涂覆形成正性光刻胶层，前烘干后，利用纳通道掩模版进行曝光处理，接着将曝光后的第一基底浸入显影液中显影，坚膜后，得到形成有纳通道掩模的第一基底；将所述形成有纳通道掩模的第一基底进行刻蚀，在第一基底表面刻蚀出多个纳通道，形成刻蚀后的第一基底；将所述刻蚀后的第一基底浸入有机溶剂或去胶液中，去除所述刻蚀后的第一基底表面的纳通道掩模，得到所述纳通道阵列层。在一个实施例中，在第一基底上形成多个纳通道，得到纳通道阵列层的操作如下：在所述第一基底表面涂覆形成负性光刻胶层，前烘干后，利用纳通道掩模版进行曝光处理，接着将曝光后的第一基底进行后烘处理，然后将后烘的第一基底浸入显影液中显影，坚膜后，得到形成有纳通道阳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种微纳流控芯片，其特征在于，包括至少一层纳通道阵列层和至少一层微通道阵列层，所述纳通道阵列层和所述微通道阵列层交替层叠设置；/n所述纳通道阵列层包括至少一个纳通道；/n所述微通道阵列层包括入口单元和/或出口单元，其中，所述入口单元包括入口微通道阵列和至少一个入口，所述出口单元包括出口微通道阵列和至少一个出口，所述入口微通道阵列包括至少一个入口微通道，所述出口微通道阵列包括至少一个出口微通道，所述入口微通道和所述出口微通道交替间隔设置，所述入口和所述入口微通道连通，所述出口和所述出口微通道连通，所述入口微通道和所述出口微通道通过所述纳通道连通；/n当所述微通道阵列层为一层时，所述微通道阵列层包括所述入口单元和所述出口单元，所述纳通道连通所述入口微通道和所述出口微通道时，所述纳通道的延伸方向与所述微通道阵列层垂直设置或呈0°～90°夹角设置；/n当所述微通道阵列为两层以上时，其中一个所述微通道阵列层包括所述入口单元，另一个所述微通道阵列层包括所述出口单元，所述纳通道阵列层设于相邻的两个所述微通道阵列层之间，所述纳通道连通所述入口微通道和所述出口微通道时，所述纳通道的延伸方向与微通道阵列层垂直设置或呈0°～90°夹角设置。/n...

【技术特征摘要】
1.一种微纳流控芯片，其特征在于，包括至少一层纳通道阵列层和至少一层微通道阵列层，所述纳通道阵列层和所述微通道阵列层交替层叠设置；
所述纳通道阵列层包括至少一个纳通道；
所述微通道阵列层包括入口单元和/或出口单元，其中，所述入口单元包括入口微通道阵列和至少一个入口，所述出口单元包括出口微通道阵列和至少一个出口，所述入口微通道阵列包括至少一个入口微通道，所述出口微通道阵列包括至少一个出口微通道，所述入口微通道和所述出口微通道交替间隔设置，所述入口和所述入口微通道连通，所述出口和所述出口微通道连通，所述入口微通道和所述出口微通道通过所述纳通道连通；
当所述微通道阵列层为一层时，所述微通道阵列层包括所述入口单元和所述出口单元，所述纳通道连通所述入口微通道和所述出口微通道时，所述纳通道的延伸方向与所述微通道阵列层垂直设置或呈0°～90°夹角设置；
当所述微通道阵列为两层以上时，其中一个所述微通道阵列层包括所述入口单元，另一个所述微通道阵列层包括所述出口单元，所述纳通道阵列层设于相邻的两个所述微通道阵列层之间，所述纳通道连通所述入口微通道和所述出口微通道时，所述纳通道的延伸方向与微通道阵列层垂直设置或呈0°～90°夹角设置。


2.如权利要求1所述的微纳流控芯片，其特征在于，所述纳通道阵列层的材质为聚二甲基硅氧烷、玻璃、石英、硅片、聚甲基丙烯酸甲酯或聚一氯对二甲苯，所述微通道阵列层的材质为聚二甲基硅氧烷、玻璃、石英、硅片、聚甲基丙烯酸甲酯或聚一氯对二甲苯。


3.如权利要求1所述的微纳流控芯片，其特征在于，当所述纳通道阵列包括至少两个所述纳通道时，所述纳通道阵列层的纳通道平行设置或相互之间呈0°～90°夹角设置。


4.如权利要求1所述的微纳流控芯片，其特征在于，当所述入口微通道和所述出口微通道的数量均为一个时，所述入口微通道和所述出口微通道平行设置；或
当所述入口微通道的数量为两个以上，且所述出口微通道的数量为两个以上时，所述入口微通道平行设置，所述出口微通道平行设置，所述入口微通道和所述出口微通道形成平行状的叉指结构；或
当所述入口微通道的数量为两个以上，且所述出口微通道的数量为两个以上时，所述入口微通道相互之间呈0°～90°夹角设置，所处出口微通道相互之间呈0°～90°夹角设置，所述入口微通道和所述出口微通道形成交叉状的叉指结构；或
所述入口微通道的形状为圆形，所述出口微通道的形状为环形，所述入口微通道和所述出口微通道形成圆周状叉指结构；或
所述入口微通道的形状为环形，所述出口微通道的形状为圆形，所述入口微通道和所述出口微通道形成圆周状叉指结构；或
所述入口微通道的形状为螺旋形，所述出口微通道的形状为螺旋形，所述入口微通道和所述出口微通道形成螺旋状叉指结构。


5.如权利要求1所述的微纳流控芯片，其特征在于，所述入口微通道的深度为1微米～1000微米，所述出口微通道的深度为1微米～1000微米；
当所述纳通道的几何形状为长方体时，纳通道的深度尺寸为10纳米～5000纳米，宽度尺寸为10纳米～1000微米；或
当所述纳通道的几何形状为圆柱体时，纳通道的直径为10纳米～5000纳米。


6.一种微纳流控芯片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在第一基底上形成多个纳通道，得到纳通道阵列层；
在第二基底上形成入口单元和/或出口单元，其中，所述入口单元包括入口微通道阵列和至少一个入口，所述出口单元包括出口微通道阵列和至少一个出口，得到微通道阵列层，其中，所述入口微通道阵列包括至少一个入口微通道，所述出口微通道阵列包括至少一个出口微通道，所述入口微通道和所述出口微通道交替间隔设置，所述入口和所述入口微通道连通，所述出口和所述出口微通道连通；
将至少一层纳通道阵列层和至少一层微通道阵列层交替层叠键合，得到所述微纳流控芯片，其中，所述入口微通道和所述出口微通道通过所述纳通道连通。


7.如权利要求6所述的微纳流控芯片的制备方法，其特征在于，采用刻蚀、纳米压印或基于聚二甲基硅氧烷翻模的软光刻的方法在所述第一基底上形成所述多个纳通道。


8.如权利要求6所述的微纳流控芯片的制备方法，其特征在于，在第一基底上形成多个纳通道，得到纳通道阵列层的操作如下：
在所述第一基底表面涂覆形成正性光刻胶层，前烘干后，利用纳通道掩模版进行曝光处理，接着将曝光后的第一基底浸入显影液中显影，坚膜后，得到形成有纳通道掩模的第一基底；
将所述形成有纳通道掩模的第一基底进行刻蚀，在第一基底表面刻蚀出多个纳通道，形成刻蚀后的第一基底；
将所述刻蚀后的第一基底浸入有机溶剂或去胶液中，去除所述刻蚀后的第一基底表面的纳通道掩模，得到所述纳通道阵列层。


9.如权利要求6所述的微纳流控芯片的制备方法，其特征在于，在第一基底上形成多个纳通道，得到纳通道阵列层的操作如下：
在所述第一基底表面涂覆形成负性光刻胶层，前烘干后，利用纳通道掩模版进行曝光处理，接着将曝光后的第一基底进行后烘处理，然后将后烘的第一基底浸入显影液中显影，坚膜后，得到形成有纳通道阳模的第一基底；
将聚二甲基硅氧烷混合溶液浇筑到所述形成有纳通道阳模的第一基底上，得到形成有纳通道阵列的第一基底。


10.如权利要求6所述的微纳流控芯片的制备方法，其特征在于，采用刻蚀、纳米压印或基于聚二甲基硅氧烷翻模的软光刻的方法在所述第二基底上形成所述入口微通道阵列和/或出口微通道阵列。


11.如权利要求6所述的微纳流控芯片的制备方法，其特征在于，在第二基底上形成入口单元和出口单元，其中，所述入口单元包括入口微通道阵列和至少一个入口，所述出口单元包括出口微通道阵列和至少一个出口，得到微通道阵列层的操作如下：
在所述第二基底表面涂覆形成负性光刻胶层，前烘干后，利用微通道掩模版进行曝光处理，接着将曝光后的第二基底进行后烘处理，然后将曝光后的第二基底浸入显影液中显影，坚膜后，得到形成有微通道阳模的第二基底；
将聚二甲基硅氧烷混合溶液浇筑到所述形成有微通道阳模的第二基底上，得到形成有入口微通道阵列和/或出口微通道阵列的第二基底；
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨慧，郝锐，张翊，
申请(专利权)人：深圳先进技术研究院，
类型：发明
国别省市：广东;44