一种那西肽衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种那西肽衍生物及其制备方法。该方法是通过以下步骤实现的：在DABCO的催化下，那西肽与苯胺及其衍生物在甲醇和氯仿的混合溶剂中反应，通过HPLC半制备分离后得到那西肽衍生物。本发明专利技术提供的方法在DABCO的催化下，在甲醇和氯仿的混合溶剂中进行，底物溶解性好、适用性广；反应产率高，可控性强。本发明专利技术提供的方法绿色环保，副反应产物少，绿色、高效。

A derivative of nacithin and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种那西肽衍生物及其制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种抗革兰氏阳性菌抗生素那西肽衍生物及其制备方法。
技术介绍
那西肽是硫肽类抗生素家族的一个成员，它由活跃链霉菌产生，能明显促进鸡、猪等的生长并增加出肉率，已被开发成一种新型的非吸收型的饲料添加剂而工业化生产。那西肽具有良好的生物活性，它对革兰氏阳性菌有光谱而且强有力的抑制作用，特别是对多种耐药性的条件致病菌具有极强的杀伤作用。那西肽抑制革兰氏阳性菌的机制是它能与50S核糖体亚单元上上的23SrRNA-L11蛋白复合物结合，抑制延长因子的GTPase活性，从而抑制蛋白质的合成。但是，由于那西肽的物化性质不好，生物利用率低，大大限制了它的医药用途，目前只能作为畜用抗生素。现有的那西肽衍生物的获得是由基因替代的途径，在nos-M缺失菌株中实现，对那西肽侧环的苏氨酸残基进行修饰，这种方法目的性不强，过程繁琐，产率低，而且会因为合成的复杂性而使生产成本过高。为了解决这个问题，需要探索一种操作简便的方法来获得生物活性高的那西肽衍生物。
技术实现思路
针对现有那西肽衍生物数量少，难以进行有效的构效关系研究和新型抗菌药物的研发需求，本专利技术提供了一种新型的那西肽衍生物。本专利技术还提供了一种上述那西肽衍生物的制备方法，该方法操作简便，底物适用范围广，产率高，应用性强。本专利技术为了达到上述目的所采用的技术方案为：本专利技术提供了一种那西肽衍生物，该衍生物的结构式如下：式中，所述R=H、F、Cl、Br、I、CF3、CH3、O-CH3。本专利技术还提供了一种那西肽衍生物的制备方法，包括以下步骤：（1）将那西肽与苯胺或者苯胺的衍生物、DABCO加入到甲醇的氯仿溶液中进行反应，反应结束后收集反应液，所述合成那西肽衍生物的化学方程式如下：（2）将收集到的反应液采用柱层析得到那西肽衍生物的粗提物，然后通过半制备HPLC制得纯净的那西肽衍生物，所述那西肽衍生物的结构式如下：式中，R=H、F、Cl、Br、I、CF3、CH3、O-CH3。进一步的，所述那西肽和苯胺或者苯胺的衍生物的摩尔比为1:10-30，优选摩尔比为1:20。进一步的，所述那西肽与DABCO的摩尔比为1:5-15，优选摩尔比为1:10。进一步的，所述那西肽在甲醇的氯仿溶液中的摩尔浓度为5mmol/L；上述甲醇和氯仿的体积比为1:9。进一步的，所述反应为在40℃-60℃温度下反应12-36小时，优选的反应温度为50℃，反应时间为24h。进一步的，所述柱层析中洗脱剂为甲醇和二氯甲烷按照体积比1：20组成。本专利技术的有益效果为：（1）本专利技术提供的方法在DABCO的催化下，在甲醇和氯仿的混合溶液中进行，底物溶解性好、适用性广，反应产率高，可控性强。（2）本专利技术提供的方法绿色环保，副反应产物少，绿色、高效。具体实施方式以下实施例进一步阐述本专利技术的技术方案，但不作为对本专利技术保护范围的限制。本专利技术所使用的原料均为市售。实施例1那西肽（0.02mmol，25mg）、DABCO（0.2mmol，22.4mg）、苯胺（0.4mmol，36uL）加入到甲醇的氯仿溶液（4mL，甲醇：氯仿=1:9）并在50℃反应24H，收集反应液，柱层析得到粗提物，半制备HPLC得到淡黄色固体产物苯胺-NOS22.61mg，产率为86%。1H-NMR(600MHz,CDCl3-MeOH-d4=9:1):δ=1.15(d,J=4.6Hz,3H),1.67(d,J=7.0Hz,3H),2.04(s,1H),2.36(t,J=12.9Hz,1H),2.44(s,3H,3H),3.24(s,1H),3.64(m,1H),3.94(m,1H),4.02(m,1H),4.12(d,J=11.7Hz,1H),4.29(m,1H),4.42(s,1H),5.02(d,J=10.1Hz,1H),5.39(t,J=7.0Hz,1H),5.73-5.75(m,1H),5.83(d,J=12.2Hz,1H),5.96(s,1H),6.31(q,J=7.0Hz,1H),6.68(d,J=7.1Hz,2H),6.87(t,J=7.2Hz,1H),7.11(d,J=7.0Hz,1H),7.17(d,J=7.1Hz,2H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=10.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.65(s,1H),7.79(d,J=9.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.96(d,J=6.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.27(s,1H),8.45(s,1H).[M+H]+=1316.47。实施例2那西肽（0.02mmol，25mg）、DABCO（0.2mmol，22.4mg）、2-溴-4-氯苯胺（0.4mmol，82.59mg）加入到甲醇的氯仿溶液（4mL，甲醇：氯仿=1:9）并在50℃反应24H，收集反应液，柱层析得到粗提物，半制备HPLC得到淡黄色固体产物2-溴-4-氯苯胺-NOS23.7mg，产率为83%。1H-NMR(600MHz,CDCl3-MeOH-d4=9:1):δ=1.16(d,J=4.6Hz,3H),1.68(d,J=7.0Hz,3H),2.05(s,1H),2.35(t,J=12.9Hz,1H),2.43(s,3H,3H),3.25(s,1H),3.64(m,1H),3.95(m,1H),4.01(m,1H),4.13(d,J=11.7Hz,1H),4.28(m,1H),4.43(s,1H),5.01(d,J=10.1Hz,1H),5.38(t,J=7.0Hz,1H),5.74-5.76(m,1H),5.82(d,J=12.2Hz,1H),5.97(s,1H),6.32(q,J=7.0Hz,1H),6.59(d,J=7.1Hz,1H),7.04(t,J=7.2Hz,1H),7.10(d,J=7.0Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.48(d,J=10.1Hz,1H),7.52(d,J=7.1Hz,1H),7.62(s,1H),7.66(s,1H),7.78(d,J=9.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.97(d,J=6.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.28(s,1H),8.46(s,1H).[M+H]+=1429.23。实施例3那西肽（0.02mmol，25mg）、DABCO（0.2mmol，22.4mg）、2,3-二氟苯胺（0.4mmol，40.5ul）加入到甲醇的氯仿溶液（4mL，甲醇：氯仿=1:9）并在50℃反应24H，收集反应液，柱层析得到粗提物，半制备HPLC得到淡黄色固体产物2,3-二氟苯胺-NOS22.69mg，产率为84%。1H-NMR(600MHz,CDCl3-MeOH-d4=9:1):δ=1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种那西肽衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种那西肽衍生物，其特征在于，该衍生物的结构式如下：

；
式中，所述R=H、F、Cl、Br、I、CF3、CH3、O-CH3。


2.一种如权利要求1所述的那西肽衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将那西肽与苯胺或者苯胺的衍生物、DABCO加入到甲醇的氯仿溶液中进行反应，反应结束后收集反应液，所述合成那西肽衍生物的化学方程式如下：

；
（2）将收集到的反应液采用柱层析得到那西肽衍生物的粗提物，然后通过半制备HPLC制得纯净的那西肽衍生物，所述那西肽衍生物的结构式如下：



式中，R=H、F、Cl、Br、I、CF3、CH3、O-CH3。


3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述那西肽和苯胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：王守锋，范亚飞，
申请(专利权)人：济南大学，
类型：发明
国别省市：山东;37