一种N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法技术

一种N‑苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法，涉及烯丙基胺的合成方法。本法以各种N‑苄基苯胺衍生物为原料，烯丙基三丁基锡作为烯丙基化试剂，2，3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌作为氧化剂在溶剂中反应后经浓缩、提纯的简单工艺而得成品。本方法采用价格低廉、低毒、易得的2，3‑二氯‑5,6‑二氰基‑1,4‑苯醌作为氧化剂，无金属离子催化，高效地实现了各种N‑苄基苯胺与烯丙基三丁基锡的氧化烯丙基化。本发明专利技术方法工艺简单，制备反应生产安全，容易操作，反应时间短，有利于工业化。

Allylation of n-benzylaniline compounds

【技术实现步骤摘要】
一种N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法
本专利技术属于有机化学合成
，具体涉及一种N-苄基苯胺化合物氧化合成烯丙基胺类化合物的方法。
技术介绍
烯丙基胺类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，具有重要的生物活性。在医药行业中，因其烯丙基上的双键可以被修饰成各种结构而成为制备各种生物分子的重要原料。烯丙基基团被广泛用于小分子药物的结构修饰，烯丙基取代的策略已经成为化合物结构优化的重要合成策略之一。目前烯丙基胺化合物的合成方法大致可分为三类：1)烯丙基化合物与胺类化合物的直接交叉偶联反应；2)醛、胺、烯丙基试剂的三组分一锅煮反应；3)亚胺与烯丙基试剂的亲核加成反应。N-苄基苯胺类化合物与烯丙基试剂的直接交叉偶联反应目前仅有1例报道(见TetrahedronLetters2016,57,3444-3448)，所用合成方法尽管普适性较好，产率较高，但仍然存在着以下不足之处：(1)反应中使用贵金属催化剂，易造成产品的金属离子污染。(2)反应需要添加氧化剂，膦配体，有机酸添加剂等，增加了生产成本。(3)反应操作繁琐，不适用于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有的二级胺的氧化烯丙基化方法的不足之处，通过胺类化合物的直接烯丙基化反应实现烯丙基胺衍生物的制备，发展一种绿色高效的烯丙基胺类化合物的制备方法，提供一种新的合成方法。本方法无金属催化剂，2，3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)作为氧化剂，高效地实现了各种芳杂环和卤素取代的苯胺类的二级胺底物与烯丙基三丁基锡的烯丙基化反应；本方法反应条件温和，反应原料和试剂简单；同时对生产设备要求低，工艺简单，制备反应生产安全，容易操作，反应时间短，有利于工业化。实现本专利技术目的的技术方案是：一种N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法，以各种N-苄基苯胺类的衍生物为原料，烯丙基三丁基锡作为烯丙基化试剂，DDQ为氧化剂在溶剂中反应，后经浓缩、提纯的简单工艺而得成品。其具体方法步骤如下：(1)进行N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化反应以N-苄基苯胺衍生物为原料，烯丙基三丁基锡作为烯丙基化试剂，DDQ作为氧化剂，按照N-苄基苯胺衍生物毫摩尔：烯丙基三丁基锡毫摩尔：DDQ毫摩尔：溶剂毫升之比为1∶(0.8～2.0)∶(0.8～1.5)∶(0～4)的比例，在反应器中先加入二级胺，加入溶剂，搅拌下，再依次加入DDQ、烯丙基三丁基锡，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化反应1～6小时，就制备出烯丙基胺化合物的反应液；所述N-苄基苯胺衍生物为N-苄基-4-氟苯胺、N-苄基-4-氯苯胺、N-苄基-4-溴苯胺、N-苄基-3-溴苯胺、N-(4-甲基苄基)苯胺、N-(4-甲氧基苄基)苯胺、N-(4-氟苄基)苯胺、N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺、N-(4-氰基苄基)苯胺、4-溴-N-(4-氯苄基)苯胺、N-(2-噻吩甲基)苯胺、N-(4-溴苄基)苯胺、N-(3-溴苄基)苯胺、N-(4-硝基苄基)苯胺、N-(3-硝基苄基)苯胺、N-肉桂基苯胺中的一种；所述溶剂为乙腈、甲基叔丁基醚、正丁醚、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇中的一种；(2)进行产品浓缩、纯化第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和的硫代硫酸钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得产物纯品；所述的洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的体积比为1：(20～100)的混合液。本专利技术采用上述技术方案后，主要有以下效果：(1)该方法的普适性好，对各种N-苄基苯胺类的二级胺底物的反应效果好，产率高，能满足对N-苄基苯胺类衍生物种类多样性的需求。(2)反应周期短，收率好，节省工业成本。(3)本方法原料和试剂简单，无过渡金属离子参与，后处理简便，利于工业化生产。本专利技术方法可广泛应用于烯丙基胺类衍生物的工业化生产。具体实施方式下面结合具体实施方式，进一步说明本专利技术。实施例1一种N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法，其具体步骤如下：(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔：烯丙基三丁基锡毫摩尔：DDQ毫摩尔：溶剂毫升之比1:1.5:1.2:4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙醚(2mL)，搅拌下，再依次加入烯丙基三丁基锡(233μL，0.75mmol)、DDQ(136.2mg，0.6mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化反应2小时；(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到淡黄色粘稠液体烯丙基胺类化合物a(100mg，收率90％)。所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶100的混合液。实施例2一种N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法，其具体步骤如下：(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔：烯丙基三丁基锡毫摩尔：DDQ毫摩尔：溶剂毫升之比1:0.8:1.2:4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙醚(2mL)，搅拌下，再依次加入烯丙基三丁基锡(124μL，0.4mmol)、DDQ(136.2mg，0.6mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化反应2小时；(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到淡黄色粘稠液体烯丙基胺类化合物a(54.4mg，收率49％)。所述的洗脱液为乙酸乙酯∶石油醚的体积比为1∶100的混合液。实施例3一种N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法，其具体步骤如下：(1)以N-苄基苯胺为原料，N-苄基苯胺毫摩尔：烯丙基三丁基锡毫摩尔：DDQ毫摩尔：溶剂毫升之比1:2.0:1.2:4的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺(91.6mg，0.5mmol)，加入溶剂乙醚(2mL)，搅拌下，再依次加入烯丙基三丁基锡(310μL，1.0mmol)、DDQ(136.2mg，0.6mmol)，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化反应2小时；(2)第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得到淡黄色粘稠液体烯丙基胺类化合物a(8本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在一种N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法，其特征在于具体的方法步骤如下：/n(1)进行N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化反应/n以N-苄基苯胺及其各种衍生物为原料，烯丙基三丁基锡作为烯丙基化试剂，DDQ(2，3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)作为氧化剂，按照N-苄基苯胺衍生物毫摩尔：烯丙基三丁基锡毫摩尔：DDQ毫摩尔：溶剂毫升之比为1∶(0.8～2.0)∶(0.8～1.5)∶(0～4)的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺衍生物，加入溶剂，搅拌下，再依次加入DDQ、烯丙基三丁基锡，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化反应1～6小时，就制备出烯丙基化合物的反应液；/n所述N-苄基苯胺衍生物为N-苄基-4-氟苯胺、N-苄基-4-氯苯胺、N-苄基-4-溴苯胺、N-苄基-3-溴苯胺、N-(4-甲基苄基)苯胺、N-(4-甲氧基苄基)苯胺、N-(4-氟苄基)苯胺、N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺、N-(4-氰基苄基)苯甲胺、4-溴-N-(4-氯苄基)苯胺、N-(2-噻吩甲基)苯胺、N-(4-溴苄基)苯胺、N-(3-溴苄基)苯胺、N-(4-硝基苄基)苯胺、N-(3-硝基苄基)苯胺、N-肉桂基苯胺中的一种；/n所述溶剂为乙腈、甲基叔丁基醚、正丁醚、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇中的一种；/n(2)进行产品浓缩、纯化/n第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得产物纯品；/n所述的洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:(20～100)的混合液。/n...

【技术特征摘要】
1.在一种N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法，其特征在于具体的方法步骤如下：
(1)进行N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化反应
以N-苄基苯胺及其各种衍生物为原料，烯丙基三丁基锡作为烯丙基化试剂，DDQ(2，3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)作为氧化剂，按照N-苄基苯胺衍生物毫摩尔：烯丙基三丁基锡毫摩尔：DDQ毫摩尔：溶剂毫升之比为1∶(0.8～2.0)∶(0.8～1.5)∶(0～4)的比例，在反应器中先加入N-苄基苯胺衍生物，加入溶剂，搅拌下，再依次加入DDQ、烯丙基三丁基锡，加毕，在室温下，持续搅拌进行氧化反应1～6小时，就制备出烯丙基化合物的反应液；
所述N-苄基苯胺衍生物为N-苄基-4-氟苯胺、N-苄基-4-氯苯胺、N-苄基-4-溴苯胺、N-苄基-3-溴苯胺、N-(4-甲基苄基)苯胺、N-(4-甲氧基苄基)苯胺、N-(4-氟苄基)苯胺、N-(4-(三氟甲基)苄基)苯胺、N-(4-氰基苄基)苯甲胺、4-溴-N-(4-氯苄基)苯胺、N-(2-噻吩甲基)苯胺、N-(4-溴苄基)苯胺、N-(3-溴苄基)苯胺、N-(4-硝基苄基)苯胺、N-(3-硝基苄基)苯胺、N-肉桂基苯胺中的一种；
所述溶剂为乙腈、甲基叔丁基醚、正丁醚、乙醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙醇中的一种；
(2)进行产品浓缩、纯化
第(1)步完成后，向第(1)步制备出的反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，旋转蒸发浓缩有机相，对有机相经硅胶柱层析纯化，用洗脱液进行洗脱，对硅胶柱层析的流出液经旋转蒸发浓缩、抽干得产物纯品；
所述的洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:(20～100)的混合液。


2.按照权利要求1所述的一种N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法，其特征在于：步骤(1)中，原料为N-苄基苯胺，烯丙基源为烯丙基三丁基锡，DDQ为氧化剂，乙醚为溶剂，N-苄基苯胺毫摩尔：烯丙基三丁基锡毫摩尔：DDQ毫摩尔：乙醚毫升之比1:1.5:1.2:4的比例，温度为室温，持续搅拌2小时，就制备出烯丙基化合物的反应液；
步骤(2)中，洗脱液为乙酸乙酯：石油醚的体积比为1:100的混合液，得淡黄色粘稠液体烯丙基胺类化合物a。





3.按照权利要求1所述的一种N-苄基苯胺类化合物的烯丙基化方法，其特征在于：步骤(1)中，原料为N-苄基-4-氟苯胺，烯丙基源为烯丙基三丁基锡，DDQ为氧化剂，乙醚为溶剂，N-苄基-4-氟苯胺毫摩尔：烯丙基三丁基锡毫摩尔：DDQ毫摩...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊瑞梅，刘庆，熊燕，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50