【技术实现步骤摘要】
含他克林的药物、其制备方法、药物组合物及其应用
本申请涉及医药领域，具体而言，涉及一种含他克林的药物、其制备方法、药物组合物及应用。
技术介绍
老年痴呆症(阿尔兹海默症)是一种神经退行性疾病，临床表现为记忆和认知功能的退行性丧失。目前，老年痴呆症已经成为威胁人类健康和生活质量的重大疾病之一，寻找治疗老年痴呆症的有效药物及其治疗策略已经成为全球整个医药领域内亟待解决的问题。他克林(tacrine)是全球首个上市的通过抑制乙酰胆碱酯酶活性来治疗老年痴呆症的药物，其直接作用于胆碱能毒覃碱型M受体及烟碱型N受体，是所有乙酰胆碱酯酶抑制中治疗病例最多，疗效最受肯定的一个。因此，尽管其因肝毒性而临床应用受限，但对他克林进行改进的研究从未停止过。为减轻药物活性成分靶向性差所产生的副作用，药物递送载体应运而生，其作用主要是承载药物活性成分，将活性成分输送至血液或组织细胞内以治疗疾病。目前已经有多种多样的方法来实现不同药物的靶向运输。有用仪器或器械实现的，比如基因枪、电穿孔仪等。这些方法无需使用基因载体，但是转染效率普遍很低、操作复杂，对组织的损伤也比较大。也有用病毒载体介导的，如腺病毒、慢病毒等，病毒载体虽然有较高的体外转染活性，然而，其免疫原性与易导致突变的缺点为体内输送带来了巨大的安全隐患。还有非病毒载体，尤其是生物可降解的高分子材料来实现药物的靶向运输。非病毒载体的优势主要在于，在保证预期的转染活性的条件下，可以大大降低病毒载体所带来的免疫原性与诸多炎症反应。上述多种靶向运输方式中，目前更多的研究集中在...
【技术保护点】
1.一种含他克林的药物，其特征在于，所述药物包括核酸纳米颗粒和他克林，且他克林挂载在所述核酸纳米颗粒上；/n所述核酸纳米颗粒包括核酸结构域，所述核酸结构域包含a序列、b序列和c序列，所述a序列包含a1序列或者所述a1序列发生至少一个碱基插入、缺失或替换的序列，所述b序列包含b1序列或者所述b1序列发生至少一个碱基插入、缺失或替换的序列，所述c序列包含c1序列或者所述c1序列发生至少一个碱基插入、缺失或替换的序列；/n其中，所述a1序列为SEQ ID NO:1：5’-CCAGCGUUCC-3’或者SEQ ID NO:2：5’-CCAGCGTTCC-3’；/n所述b1序列为SEQ ID NO:3：5’-GGUUCGCCG-3’或者SEQ ID NO:4：5’-GGTTCGCCG-3’；/n所述c1序列为SEQ ID NO:5：5’-CGGCCAUAGCGG-3’或者SEQ ID NO:6：5’-CGGCCATAGCGG-3’。/n
【技术特征摘要】
20180930 CN 20181116340471.一种含他克林的药物，其特征在于，所述药物包括核酸纳米颗粒和他克林，且他克林挂载在所述核酸纳米颗粒上；
所述核酸纳米颗粒包括核酸结构域，所述核酸结构域包含a序列、b序列和c序列，所述a序列包含a1序列或者所述a1序列发生至少一个碱基插入、缺失或替换的序列，所述b序列包含b1序列或者所述b1序列发生至少一个碱基插入、缺失或替换的序列，所述c序列包含c1序列或者所述c1序列发生至少一个碱基插入、缺失或替换的序列；
其中，所述a1序列为SEQIDNO:1：5’-CCAGCGUUCC-3’或者SEQIDNO:2：5’-CCAGCGTTCC-3’；
所述b1序列为SEQIDNO:3：5’-GGUUCGCCG-3’或者SEQIDNO:4：5’-GGTTCGCCG-3’；
所述c1序列为SEQIDNO:5：5’-CGGCCAUAGCGG-3’或者SEQIDNO:6：5’-CGGCCATAGCGG-3’。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述a1序列为SEQIDNO:1，所述b1序列为SEQIDNO:3，所述c1序列为SEQIDNO:5时，所述a序列、所述b序列、所述c序列中的至少一个序列包含至少一个碱基插入、缺失或替换的序列。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于，所述碱基插入、缺失或替换发生在：
(1)SEQIDNO:1或SEQIDNO:2所示的序列的5’端起始的第1、2、4或5位碱基上；和/或
(2)SEQIDNO:1或SEQIDNO:2所示的序列的5’端起始的第8～10位碱基之间；和/或
(3)SEQIDNO:3或SEQIDNO:4所示的序列的5’端起始的第1～3位碱基之间；和/或
(4)SEQIDNO:3或SEQIDNO:4所示的序列的5’端起始的第6～9位碱基之间；和/或
(5)SEQIDNO:5或SEQIDNO:6所示的序列的5’端起始的第1～4位碱基之间；和/或
(6)SEQIDNO:5或SEQIDNO:6所示的序列的5’端起始的第9～12位碱基之间；
优选地，所述a序列、所述b序列和所述c序列自组装成式(1)所示结构：
其中，W-C表示Watson-Crick配对，N和N’表示非Watson-Crick配对，任一位置的W-C各自独立地选自C-G或G-C；
在所述a序列中，从5’端起的第一个N为A，第二个N为G，第三个N为U或T，第四个N为U、T、A、C或G中的任意一个；
在所述b序列中，从5’端起的第一个N’为U、T、A、C或G中的任意一个；第二个N’为U或T，第三个N’为C；
在所述c序列中，沿5’端至3’端方向上的NNNN序列为CAUA或CATA；
更优选地，所述a序列、所述b序列和所述c序列为如下任意一组：
(1)a序列：5'-GGAGCGUUGG-3'，
b序列：5'-CCUUCGCCG-3'，
c序列：5'-CGGCCAUAGCCC-3'；
(2)a序列：5'-GCAGCGUUCG-3'，
b序列：5'-CGUUCGCCG-3'，
c序列：5'-CGGCCAUAGCGC-3'；
(3)a序列：5'-CGAGCGUUGC-3'，
b序列：5'-GCUUCGCCG-3'，
c序列：5'-CGGCCAUAGCCG-3'；
(4)a序列：5'-GGAGCGUUGG-3'，
b序列：5'-CCUUCGGGG-3'，
c序列：5'-CCCCCAUAGCCC-3'；
(5)a序列：5'-GCAGCGUUCG-3'，
b序列：5'-CGUUCGGCG-3'，
c序列：5'-CGCCCAUAGCGC-3'；
(6)a序列：5'-GCAGCGUUCG-3'，
b序列：5'-CGUUCGGCC-3'，
c序列：5'-GGCCCAUAGCGC-3'；
(7)a序列：5'-CGAGCGUUGC-3'，
b序列：5'-GCUUCGGCG-3'，
c序列：5'-CGCCCAUAGCCG-3'；
(8)a序列：5'-GGAGCGTTGG-3'，
b序列：5'-CCTTCGCCG-3'，
c序列：5'-CGGCCATAGCCC-3'；
(9)a序列：5'-GCAGCGTTCG-3'，
b序列：5'-CGTTCGCCG-3'，
c序列：5'-CGGCCATAGCGC-3'；
(10)a序列：5'-CGAGCGTTGC-3'，
b序列：5'-GCTTCGCCG-3'，
c序列：5'-CGGCCATAGCCG-3'；
(11)a序列：5'-GGAGCGTTGG-3'，
b序列：5'-CCTTCGGGG-3'，
c序列：5'-CCCCCATAGCCC-3'；
(12)a序列：5'-GCAGCGTTCG-3'，
b序列：5'-CGTTCGGCG-3'，
c序列：5'-CGCCCATAGCGC-3'；
(13)a序列：5'-GCAGCGTTCG-3'，
b序列：5'-CGTTCGGCC-3'，
c序列：5'-GGCCCATAGCGC-3'；
(14)a序列：5'-CGAGCGTTGC-3'，
b序列：5'-GCTTCGGCG-3'，
c序列：5'-CGCCCATAGCCG-3'。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述核酸结构域还包括第一延长段，所述第一延长段为Watson-Crick配对的延长段，所述第一延长段位于所述a序列、所述b序列和所述c序列中任一序列的5'端和/或3'端；
优选地，所述第一延长段选自如下任意一组：
(1)：a链5'端：5'-CCCA-3'，c链3'端：5'-UGGG-3'；
(2)：a链3'端：5'-GGG-3'，b链5'端：5'-CCC-3'；
(3)：b链3'端：5'-CCA-3'，c链5'端：5'-UGG-3'；
(4)：a链5'端：5'-CCCG-3'，c链3'端：5'-CGGG-3'；
(5)：a链5'端：5'-CCCC-3'，c链3'端：5'-GGGG-3'；
(6)：b链3'端：5'-CCC-3'，c链5'端：5'-GGG-3'；
(7)：b链3'端：5'-CCG-3'，c链5'端：5'-CGG-3'；
(8)：a链5'端：5'-CCCA-3'，c链3'端：5'-TGGG-3'；
(9)：b链3'端：5'-CCA-3'，c链5'端：5'-TGG-3'。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物，其特征在于，所述核酸结构域还包括第二延长段，所述第二延长段位于所述a序列、所述b序列和所述c序列中任一序列的5’端和/或3’端，所述第二延长段为Watson-Crick配对的延长段；
优选地，所述第二延长...
【专利技术属性】
技术研发人员：王力源，王萌，
申请(专利权)人：百药智达北京纳米生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11
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