【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用APRIL-TACI相互作用的调节剂调节调控性T细胞、调控性B细胞和免疫响应的方法相关申请的交叉引用本申请要求以下的权益：2017年6月20日提交的美国临时申请号62/522,167；2017年10月17日提交的美国临时申请号62/573,264；和2018年5月29日提交的美国临时申请号62/677,265；所述申请各自的全部内容通过引用以其整体并入本文。权利声明本专利技术是根据美国国立卫生研究院授予的授权号P50CA100707和R01CA050947在政府支持下完成的。政府享有本专利技术的某些权利。专利技术背景多发性骨髓瘤(MM)发展和进展与骨髓(BM)微环境中演变的遗传畸变和改变相关，所述遗传畸变和改变在遏制宿主免疫力的同时促进恶性浆细胞(PC)生长。实际上，MM的特征是由于免疫缺陷所致的复发感染，以及由于破骨细胞机能亢进(OC)所致的骨病变。另外，遏制性免疫微环境成为药物抗性和疾病复发的基础。然而迄今为止，尚未充分表征MM相关免疫细胞功能病症的调控机制。传统上定义为CD4+CD25+Foxp3+的调控性T细胞(Treg)是免疫监督中维持免疫内稳态和自体耐受性的必需组分(Sakaguchi等人(2008)Cell133:775-787)。将Treg依据谱系大概分为来自CD4+CD8+T细胞的胸腺来源的天然存在的Treg(nTreg)，和从原初CD4+T细胞诱导的外周Treg(iTreg；Knutson等人(2007)CancerImmunol.Immunother.56:271-28...
【技术保护点】
1.一种选择性修饰受试者的调控性T细胞(Treg)和/或调控性B细胞(Breg)的数目和/或抑制性免疫活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的调节由所述Treg和/或Breg表达的TACI受体蛋白与APRIL配体的相互作用的至少一种剂，使得选择性修饰所述Treg和/或Breg的数目和/或抑制性免疫活性。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170620 US 62/522,167;20171017 US 62/573,264;20181.一种选择性修饰受试者的调控性T细胞(Treg)和/或调控性B细胞(Breg)的数目和/或抑制性免疫活性的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的调节由所述Treg和/或Breg表达的TACI受体蛋白与APRIL配体的相互作用的至少一种剂，使得选择性修饰所述Treg和/或Breg的数目和/或抑制性免疫活性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂下调由所述Treg和/或Breg表达的所述TACI受体蛋白与APRIL配体之间的相互作用，使得所述Treg和/或Breg的数目减少和/或所述Treg和/或Breg的抑制性免疫活性降低，任选地其中IL10、PD-L1和/或诸如MCLA、Bcl-2、Bcl-xL、CCND1、CCND2和/或BIRC3的一种或多种生长或存活基因的表达降低。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述剂是小分子抑制剂、CRISPR指导RNA(gRNA)、RNA干扰剂、反义寡核苷酸、肽或拟肽抑制剂、适体或抗体。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述RNA干扰剂是小干扰RNA(siRNA)、CRISPRRNA(crRNA)、小发夹RNA(shRNA)、微小RNA(miRNA)或piwi相互作用RNA(piRNA)。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述RNA干扰剂是CRISPR指导RNA(gRNA)。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述剂包括特异性结合至所述TACI受体或所述APRIL配体的阻断抗体或其抗原结合片段。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是鼠类、嵌合、人源化、复合或人的。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段经可检测标记，包括效应结构域，包括Fc结构域和/或选自由以下组成的组：Fv、Fav、F(ab')2、Fab'、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段缀合至细胞毒性剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述细胞毒性剂选自由以下组成的组：化学治疗剂、生物剂、毒素和放射性同位素。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用STING途径的抑制剂。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述剂上调由所述Treg和/或Breg表达的所述TACI受体蛋白与APRIL配体之间的相互作用，使得所述Treg和/或Breg的数目增加和/或所述Treg和/或Breg的抑制性免疫活性增加，任选地其中IL10、PD-L1和/或诸如MCLA、Bcl-2、Bcl-xL、CCND1、CCND2和/或BIRC3的一种或多种生长或存活基因的表达增加。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述剂是编码APRIL配体多肽或其片段的核酸分子；APRIL多肽或其片段；特异性结合至所述TACI受体或所述APRIL配体的激活抗体或其抗原结合片段；或特异性结合至所述TACI受体和所述APRIL配体二者的抗体。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是鼠类、嵌合、人源化、复合或人的。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段经可检测标记，包括效应结构域，包括Fc结构域和/或选自由以下组成的组：Fv、Fav、F(ab')2、Fab'、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述APRIL配体多肽或其片段是融合蛋白。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述APRIL配体多肽或其片段融合至Fc结构域。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用所述STING途径的激活剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述STING途径的激活剂是STING激动剂。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用至少一种免疫疗法。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述免疫疗法选自由以下组成的组：基于细胞的免疫疗法、癌症疫苗、病毒、免疫检查点抑制剂和免疫调节性细胞因子。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述免疫检查点选自由以下组成的组：CTLA-4、PD-1、VISTA、B7-H2、B7-H3、PD-L1、B7-H4、B7-H6、ICOS、HVEM、PD-L2、CD160、gp49B、PIR-B、KIR家族受体、TIM-1、TIM-3、TIM-4、LAG-3、GITR、4-IBB、OX-40、BTLA、SIRPα(CD47)、CD48、2B4(CD244)、B7.1、B7.2、ILT-2、ILT-4、TIGIT、HHLA2、嗜乳脂蛋白、IDO1、IDO2和A2aR。
23.根据权利要求1-22中任一项所述的方法，其中单独的或者与所述STING途径的抑制剂或激活剂和/或所述免疫疗法组合的所述剂i)不显著调节Tcon的数目和/或免疫活性和/或ii)调节所述Treg和/或Breg中的免疫调节性细胞因子产生。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述受试者患有癌症，并且单独的或与所述STING途径的抑制剂或激活剂和/或所述免疫疗法组合的所述剂减少所述癌症中增殖细胞的数目和/或减小包含癌细胞的肿瘤的体积或大小，任选地确定对调节由所述Treg和/或Breg表达的所述TACI受体蛋白与APRIL配体的所述剂的响应性，所述响应性通过选自由以下组成的组的至少一种标准测量：临床获益率、死亡前存活、病理完全响应、病理响应的半定量量度、临床完全缓解、临床部分缓解、临床稳定疾病、无复发存活、无转移存活、无疾病存活、循环肿瘤细胞减少、循环标记物响应和RECIST标准。
25.根据权利要求24所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用用于治疗所述癌症的至少一种其他治疗剂或治疗方案。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中将所述剂、所述STING途径的抑制剂或激活剂、免疫疗法和/或至少一种其他治疗剂非全身性施用至含有Treg和/或Breg的微环境。
27.一种选择性修饰Treg和/或Breg的数目和/或抑制性免疫活性的方法，所述方法包括使所述Treg和/或Breg与调节由所述Treg和/或Breg表达的TACI受体蛋白与APRIL配体的相互作用的至少一种剂接触，使得选择性修饰所述Treg和/或Breg的数目和/或抑制性免疫活性。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述剂下调由所述Treg和/或Breg表达的所述TACI受体蛋白与APRIL配体之间的相互作用，使得所述Treg和/或Breg的数目减少和/或所述Treg和/或Breg的抑制性免疫活性降低，任选地其中IL10、PD-L1和/或诸如MCLA、Bcl-2、Bcl-xL、CCND1、CCND2和/或BIRC3的一种或多种生长或存活基因的表达降低。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述剂是小分子抑制剂、CRISPR指导RNA(gRNA)、RNA干扰剂、反义寡核苷酸、肽或拟肽抑制剂、适体或抗体。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述RNA干扰剂是小干扰RNA(siRNA)、CRISPRRNA(crRNA)、小发夹RNA(shRNA)、微小RNA(miRNA)或piwi相互作用RNA(piRNA)。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述RNA干扰剂是CRISPR指导RNA(gRNA)。
32.根据权利要求29所述的方法，其中所述剂包括特异性结合至所述TACI受体或所述APRIL配体的阻断抗体或其抗原结合片段。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段是鼠类、嵌合、人源化、复合或人的。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段经可检测标记，包括效应结构域，包括Fc结构域和/或选自由以下组成的组：Fv、Fav、F(ab')2、Fab'、dsFv、scFv、sc(Fv)2和双抗体片段。
35.根据权利要求32-34中任一项所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段缀合至细胞毒性剂。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述细胞毒性剂选自由以下组成的...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·C·安德森，YT·泰，
申请(专利权)人：丹娜法伯癌症研究院，
类型：发明
国别省市：美国;US
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