新型肽和用于治疗眼病的包含所述新型肽作为活性药物成分的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗眼病的新型肽和包含所述新型肽作为活性药物成分的药物组合物。当将本发明专利技术的新型肽施用于眼时，它增加了泪液分泌的量并且恢复了受损的角膜。因此，它可以有利地用作用于治疗眼病的治疗剂。

A novel peptide and a pharmaceutical composition containing the novel peptide as an active pharmaceutical ingredient for the treatment of ophthalmopathy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型肽和用于治疗眼病的包含所述新型肽作为活性药物成分的药物组合物
本专利技术涉及新型肽和用于治疗眼病的包含所述新型肽作为活性药物成分的药物组合物。
技术介绍
干眼综合征或干燥性角结膜炎可以广义地定义为由于泪液分泌病症对眼表的损害（JoossenC等人，Exp.EyeRes.，146:172-8，2016）。由于各种因素的组合，干眼综合征已知引起泪液分泌病症、以及对眼球的损害和不适。尽管干眼综合征的发作与年龄密切相关，但由于长期暴露于干燥环境（如使用隐形眼镜、计算机和智能设备），其发生率在更年轻的年龄组中渐增（SternME等人，Int.Rev.Immunol.，32:19-41，2013）。具体地，干眼综合征减少角膜和结膜上皮细胞的黏液分泌以及分泌黏液的杯状细胞的黏液分泌，导致眼球润滑中的急剧降低。另外，干眼综合症引起对角膜表面的损害，从而增加了荧光素染料渗透到角膜内。干眼综合征的这些症状可以通过Schirmer测试评估为泪液分泌的变化，所述Schirmer测试使用氯化钴试纸。进一步地，可以使用一般荧光染料和裂隙灯荧光光度计容易地评估可能伴随干眼综合征的角膜损害。同时，用于干眼综合征的大多数治疗约束于症状疗法，其治疗效率经常极低。目前，人工泪液是用于治疗干眼综合征的首选。由于作为代表性症状疗法的人工泪液仅补充不足的泪液；此外，它们具有需要频繁地施用于眼的缺点（KimCS等人，Nutrients8.pii:E750，2016）。已开发了透明质酸钠和衍生自自体血清的滴眼剂，并且用于患有干眼综合征的患者。另外，已开发并使用了此类合成化合物如瑞巴派特（OPC-127959）和地夸磷索钠，其促进了眼泪和黏液的分泌。然而，这些药物的长期使用可能引起各种副作用，例如眼部充血和角膜钙化（BernauerW等人，Br.J.Ophthalmol.，90:285-8，2006）。因此，需要开发用于治疗干眼综合征的安全有效的治疗剂。[
技术实现思路
]本专利技术要解决的问题因此，本专利技术人已致力于开发用于治疗眼病的安全有效的治疗剂，并且因此，通过合成新的肽，将其施用于患有干眼综合征的大鼠的眼，并且通过Schirmer测试和荧光染料沉积测试确认了眼保护效果，完成了本专利技术。解决问题的手段为了实现本专利技术的目的，本专利技术的一个方面提供了由式1表示的化合物。进一步地，本专利技术的另一个方面提供了具有由HyP-Gly-Gln-Xaa-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys表示的氨基酸序列的肽。另外，本专利技术的另外一个方面提供了具有由HyP-Gly-Gln-Asp-Xaa-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys表示的氨基酸序列的肽。进一步地，本专利技术的另外一个方面提供了具有由HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Xaa表示的氨基酸序列的肽。另外，本专利技术的另外一个方面提供了具有由PD-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys表示的氨基酸序列的肽。进一步地，本专利技术的另外一个方面提供了具有选自以下的任何一种氨基酸序列的肽：Ala-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、Hyp-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Ala-Lys、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala、HyP-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu-Gly、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu、D-HyP（2R，4S）-Gly-D-Gln-D-Leu-Gly-D-Leu、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly、HyP-Gly-Gln-D-Leu-Gly和D-HyP（2R，4S）-Gly-Gln-Leu-Gly。另外，本专利技术的另外一个方面提供了由式8表示的化合物。进一步地，本专利技术的另外一个方面提供了由式10表示的化合物。另外，本专利技术的另外一个方面提供了用于治疗眼病的药物组合物，其包含所述化合物或肽作为活性药物成分。进一步地，本专利技术的另外一个方面提供了用于治疗眼病的方法，其包括将所述化合物或肽施用于受试者。专利技术效果当将本专利技术的新型肽施用于眼时，它增加了泪液分泌的量并且恢复促进了受损角膜的恢复。因此，它们可以有利地用作用于治疗眼病的治疗剂。附图简述图1是显示根据本专利技术的一个实施方案制备的肽的序列和特征的图解。图2是显示用于合成根据本专利技术的一个实施方案制备的肽的方法的图解。图3是显示根据本专利技术的一个实施方案制备的肽的纯化程序的图解。图4是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-001的纯度的图解。图5是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-002的纯度的图解。图6是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-003的纯度的图解。图7是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-004的纯度的图解。图8是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-005的纯度的图解。图9是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-006的纯度的图解。图10是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-007的纯度的图解。图11是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-008的纯度的图解。图12是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-009的纯度的图解。图13是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-010的纯度的图解。图14是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-011的纯度的图解。图15是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-012的纯度的图解。图16是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-013的纯度的图解。图17是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-014的纯度的图解。图18是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-015的纯度的图解。图19是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-016的纯度的图解。图20是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-017的纯度的图解。图21是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-018的纯度的图解。图22是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-019的纯度的图解。图23是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-020的纯度的图解。图24是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-021的纯度的图解。图25是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的YDE-022的纯度的图解。图26是通过HPLC确认根据本专利技术的一个实施方案制备的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由式1表示的化合物：/n[式1]/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170517 KR 10-2017-00612501.一种由式1表示的化合物：
[式1]



其中R1至R3各自独立地为氢，取代或未取代的C1-6烷基，取代或未取代的C1-10烷氧基，取代或未取代的C1-10卤代烷基，取代或未取代的C2-10烯基，取代或未取代的C2-10炔基，取代或未取代的C1-10亚烷基，取代或未取代的C1-10亚烯基，取代或未取代的C1-10亚炔基，取代或未取代的C5-12芳基，取代或未取代的C7-12芳基烷基，取代或未取代的C5-14芳基炔基，取代或未取代的C8-16芳基烯基，取代或未取代的C3-10杂烷基，取代或未取代的C3-10环烷基，取代或未取代的C3-10杂环烷基，或取代或未取代的C5-12杂芳基，包含N、O和S中的至少一种的杂烷基、杂环烷基或杂芳基，
所述取代指由非氢取代基的取代，所述非氢取代基可以为选自以下的至少一种：-X1、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N（Ra）2、-N+（Ra）3、=NRa、-C（X1）3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC（=O）Ra、-C（=O）Ra、-C（=O）NRaRa、-S（=O）2O-、-S（=O）2OH、-S（=O）2Ra、-OS（=O）2ORa、-S（=O）2NRa、-S（=O）Ra、-OP（=O）（ORa）2、-C（=O）Ra、亚烷基-C（=O）Ra、-C（=S）Ra、-C（=O）ORa、亚烷基-C（=O）ORa、-C（=O）O-、亚烷基-C（=O）O-、-C（=S）ORa、-C（=O）SRa、-C（=S）SRa、-C（=O）NRaRa、亚烷基-C（=O）NRaRa、-C（=S）NRaRa和-C（-NRa）NRaRa，X1为F、Cl、Br或I，Ra为氢、C1-6烷基、C5-12芳基、C7-12芳基烷基或杂环，
R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1-6烷基、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2ORb或-ORb，X2为F、Cl、Br或I，Rb为H、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C5-12芳基、取代或未取代的C7-12芳基烷基、或者取代或未取代的杂环，
R6为氢或者取代或未取代的C1-6烷基，所述取代基为-C（=O）NH2，
R7为氢或C1-6烷基，和
R8和R9为氢或未取代的C1-6烷基。


2.权利要求1的化合物，其中R1选自取代或未取代的C1-6烷基、、、、、、、、和，Ra为氢或C1-6烷基，且n为1至10的整数。


3.权利要求1的化合物，其中R2选自氢、取代的或未取代的C1-6烷基、、、和，Ra为氢或C1-6烷基，且n为1至10的整数。


4.权利要求1的化合物，其中R3选自取代或未取代的C1-6烷基、、、和，Ra是氢或C1-6烷基，且n是1至10的整数。


5.权利要求1的化合物，其中R4和R5各自独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、-ORb、=O、-CH2ORb和-X2，并且Rb为氢或C1-6烷基。


6.权利要求5的化合物，其中X2为F、Cl、Br或I。


7.权利要求1的化合物，其中R6至R9各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-6烷基，并且所述取代基为-C（=O）NH2。


8.权利要求2的化合物，其中R1选自、、、、、、、、、、、、、、、、、和。


9.权利要求3的化合物，其中R2选自、、、、、、、、、和。


10.权利要求4的化合物，其中R3是选自、、、、、和中的一种。


11.权利要求6的化合物，其中R4选自H、-OH、=O和-CH3。


12.权利要求1的化合物，其为选自以下的任何一种：HyP-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asn-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Gln-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-His-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Lys-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ser-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Thr-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ala-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Val-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ile-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Phe-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Tyr-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Trp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Ser（高）-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asp（Me）-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、HyP-Gly-Gln-Asn（Me）-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、D-HyP（2R，4S）-Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys、D-Hyp（2R,4S）-Gly-D-Gln-D-Leu-Gly-D-Leu-D-Ala-Gly-D-Pro-D-Lys、D-Hyp（2R，4R）-Gly-D-Gln-D-Leu-Gly-D-Leu-D-Ala-Gly-D-Pro-D-L...

【专利技术属性】
技术研发人员：T白，TS金，DS林，D邱，
申请(专利权)人：株式会社柳柳制药，
类型：发明
国别省市：韩国;KR