用于治疗阿尔茨海默病的组合物和方法技术

一种在有需要的受试者中抑制和/或减少β‑淀粉样蛋白累积和/或Tau聚集的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂抑制LAR家族磷酸酶的催化活性、信号传导和功能中的一种或多种。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗阿尔茨海默病的组合物和方法相关申请本申请要求2017年6月5日提交的美国临时申请号62/515,272的优先权，所述临时申请的主题通过引用整体并入本文。
本申请涉及用于抑制或减少磷酸酶的白细胞共同抗原相关(LAR)家族的活性、信号传导、和/或功能的组合物和方法以及涉及用于抑制β-淀粉样变性且治疗阿尔茨海默病的方法和组合物。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)的确定性病理学标志是脑部中β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的渐进性聚集，这个过程也称为β-淀粉样变性，它常常伴随神经炎症和含有Tau(一种微管结合蛋白)的神经原纤维缠结的形成。尽管AD的病因学机制一直处于争论之中，但人类基因研究的具体证据显示，由于基因突变而导致的Aβ过量产生不可避免地造成了大量细胞毒性事件，最终导致神经变性和脑功能衰退。Aβ肽、尤其是呈其可溶形式的累积因此被认为是AD进展的关键元凶。在脑部中，Aβ肽主要来源于β-和γ-分泌酶对神经元淀粉样前体蛋白(APP)的顺序裂解。然而，即使经过大量研究，对淀粉样蛋白生成分泌酶活性的分子调控仍知之甚少，从而妨碍了对特异性靶向APP淀粉样蛋白生成途径的治疗剂的设计。药理学抑制β-和γ-分泌酶活性尽管有效抑制了Aβ产生，但干扰了分泌酶对其其它底物的生理功能。这类干预策略因此常常与不良的副作用有着内在的联系，这种不良的副作用在过去导致了数项临床试验失败。迄今为止，尚没有治疗方案可用于预防AD的发作或限制其进展。
技术实现思路
本文所述的实施方式涉及抑制和/或减少有需要的受试者中的β-淀粉样蛋白累积和/或Tau聚集的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂抑制LAR家族磷酸酶的催化活性、信号传导和功能中的一种或多种。在一些实施方式中，LAR家族磷酸酶是受体蛋白质酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)，并且所述治疗剂包括治疗肽，所述治疗肽具有与PTPσ的楔形结构域的约10至约20个连续氨基酸至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、或至少约95％相同的氨基酸序列。例如，治疗剂可以包括选自由SEQIDNO:9-13和16组成的组的治疗肽。在其它实施方式中，LAR家族磷酸酶是受体蛋白质酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)，并且所述治疗剂可以包括与SEQIDNO:16的氨基酸序列至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、或至少约95％相同的治疗肽。治疗肽可以包括例如SEQIDNO:16的残基4、5、6、7、9、10、12、或13中的至少一个、两个、三个、或四个的氨基酸的保守取代。在一些实施方式中，治疗剂经全身或局部施用于受试者或施用于神经细胞、神经胶质细胞、神经胶质祖细胞或神经祖细胞。在其它实施方式中，治疗剂包括转运部分，所述转运部分连接到治疗肽并且促进细胞对治疗肽的摄取。例如，转运部分可以是HIVTat转运部分。在仍其它实施方式中，细胞在所治疗的受试者中，并且治疗剂经局部或全身施用于所治疗的受试者。在又其它实施方式中，治疗肽由受试者的细胞表达。本文的实施方式还涉及治疗有需要的受试者中与β-淀粉样蛋白累积和/或Tau聚集相关的疾病、病症、和/或病状的方法。所述方法包括向所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂抑制LAR家族磷酸酶的催化活性、信号传导和功能中的一种或多种。在一些实施方式中，所述疾病、病症、和/或病状包括神经系统的疾病、病症、和/或病状中的至少一种。在其它实施方式中，神经系统的疾病、病症、和/或病状包括以下中的至少一种：神经障碍、神经精神障碍、神经损伤、神经毒性障碍、神经性疼痛、和神经退行性病症。例如，神经障碍可以包括阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病相关的痴呆中的至少一种。附图说明图1(A-I)展示了显示PTPσ是脑部中的APP结合配偶体的图像和免疫印迹。A-F：成年大鼠的海马CA1神经元中PTPσ(A)和APP(B)的共定位通过共焦成像显示。CA1神经元的核用DAPI染色(C)。D：三个通道的合并。比例尺，50μm。E：D中胞体层的放大图像。箭头：顶端树突的初始片段中PTPσ和APP的密集共定位；箭头头部：核周区中共定位的点(punctates)。比例尺，20μm。F：D中轴突区室中非常细小的粒状点的放大图像。箭头指向垂直于焦平面突出的轴突中PTPσ和APP的共定位。比例尺，10μm。G：PTPσ在细胞表面上表达为两亚基络合物的示意图。PTPσ被翻译后加工成胞外结构域(ECD)和跨膜胞内结构域(ICD)。这两个亚基通过非共价键彼此缔合。Ig样：免疫球蛋白样结构域；FNIII样：纤粘蛋白III样结构域；D1和D2：两个磷酸酶结构域。H、I：来自小鼠前脑裂解产物的PTPσ和APP的共同免疫沉淀(co-IP)。左图：小鼠前脑中PTPσ和APP的表达。右图：使用对APP的C端(C-term)具有特异性的抗体进行的IP。全长APP(APPFL)通过抗APPC-term抗体检测。H：来自野生型但非PTPσ缺陷型小鼠(Balb/c背景)的前脑裂解产物的PTPσ与APP的co-IP，其通过针对PTPσ-ECD的抗体检测。I：来自野生型但非APP基因敲除小鼠(B6背景)的前脑裂解产物的PTPσ与APP的co-IP，其通过对PTPσ-ICD的抗体检测。I中的虚线指示同一免疫印迹暴露上彼此邻近移动的泳道。所示图像代表了至少三次独立实验。图2(A-I)展示了显示PTPσ的遗传损耗减少了APP的β-淀粉样蛋白生成产物的示意图、免疫印迹和图。A：显示β-和γ-分泌酶对APP的淀粉样蛋白生成加工的示意图。全长APP(APPFL)由β-分泌酶裂解成可溶性N端(sAPPβ)和C端(CTFβ)片段。APPCTFβ可以被γ-分泌酶进一步加工成C端胞内结构域(AICD)和Aβ肽。Aβ的聚集是AD的确定性病理标志。B：PTPσ缺乏在约15KD下降低了小鼠前脑裂解产物中的APPCTF水平，而不影响APPFL的表达。针对APP的C端的抗体识别小鼠和人来源的APPFL和CTF。C和D：使用一对如图(A)中标记的抗体，通过免疫沉淀(IP)然后进行免疫印迹分析将15KDAPPCTF鉴定为CTFβ。针对Aβ的氨基酸1-16的抗体(抗Aβ1-16)检测CTFβ但不检测CTFα，因为CTFα中不存在表位。C：在PTPσ缺陷型小鼠脑部中，小鼠内源性CTFβ水平降低。通过密度测定对4次重复实验定量。D：在携带人APP-SwDI转基因的PTPσ缺陷型小鼠脑部中，人转基因CTFβ水平降低。通过密度测定对6次重复实验定量。在C和D两者中的每次实验内，将来自PTPσ缺陷型样品的值相对于具有野生型PTPσ的样品的值标准化。E和F：如通过ELISA测定所测量，PTPσ缺乏降低了TgAPP-SwDI小鼠中Aβ40(E)和Aβ42(F)的水平。对于每个组n＝12。将来自PTPσ缺陷型样品的平均值相对于具有野生型PTPσ的样品的平均值标准化。G和H：10月龄TgAPP-SwDI小鼠的海马中的Aβ沉积。Aβ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中抑制和/或减少β-淀粉样蛋白累积和/或Tau聚集的方法，所述方法包括：/n向所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂抑制LAR家族磷酸酶的催化活性、信号传导和功能中的一种或多种。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170605 US 62/515,2721.一种在有需要的受试者中抑制和/或减少β-淀粉样蛋白累积和/或Tau聚集的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用治疗剂，所述治疗剂抑制LAR家族磷酸酶的催化活性、信号传导和功能中的一种或多种。


2.根据权利要求1所述的方法，所述LAR家族磷酸酶是受体蛋白质酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)并且所述治疗剂包含治疗肽，所述治疗肽具有与PTPσ的楔形结构域的约10至约20个连续氨基酸至少约85％相同的氨基酸序列。


3.根据权利要求1所述的方法，所述LAR家族磷酸酶是受体蛋白质酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)并且所述治疗剂包含治疗肽，所述治疗肽具有与PTPσ的楔形结构域的约10至约20个连续氨基酸至少约95％相同的氨基酸序列。


4.根据权利要求1所述的方法，所述治疗剂包含选自由SEQIDNO:9-13和16组成的组的治疗肽。


5.根据权利要求1所述的方法，所述治疗剂包含由SEQIDNO:16组成的治疗肽。


6.根据权利要求1所述的方法，所述治疗剂包含与SEQIDNO:16至少约65％相同的治疗肽并且包括SEQIDNO:16的残基4、5、6、7、9、10、12、或13中的至少一个的氨基酸的保守取代。


7.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述治疗剂包括转运部分，所述转运部分连接到所述治疗肽并且促进所治疗的神经细胞对所述治疗肽的摄取。


8.根据权利要求7所述的方法，其中所述转运部分是HIVTat转运部分。


9.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗剂经全身施用于所治疗的受试者。


10.根据权利要求2-6中任一项所述的方法，其中所述治疗剂在所述细胞中表达。


11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述受试者患有阿尔茨海默病。


12.一种在有需要的受试...

【专利技术属性】
技术研发人员：Y·沈，Y·顾，J·西尔维，B·T·朗，
申请(专利权)人：凯斯西储大学，俄亥俄州立大学，
类型：发明
国别省市：美国;US