用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节T细胞的试剂制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的试剂、用于在生物体中形成调节T细胞(T

【技术实现步骤摘要】
用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节T细胞的试剂本申请是国际申请号PCT/EP2009/003076，国际申请日2009年4月28日，中国申请号200980126676.2，专利技术名称为“用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和用于形成调节T细胞的试剂”的专利申请的分案申请。本专利技术涉及一种用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的试剂、用于在生物体中形成调节T细胞(TReg)的试剂以及其中使用本专利技术的试剂的不同方法。自身免疫性疾病的特征在于免疫系统对抗内源组织的过度反应。免疫系统错误地将内源组织识别为有待对抗的外来体。这导致了严重的炎性反应，该炎性反应导致了被它们侵袭的器官的损害。在区别内源结构与外源结构中具有重要作用的是T淋巴细胞或T细胞，它们在胸腺中“受训”为仅停靠到内源细胞表面分子(所谓的MHC分子)上，并且因此容许了内源结构。这些过程被称为“克隆缺失”和“克隆选择”。在胸腺中的初始选择过程中，只有那些能够识别内源细胞膜上的MHC分子的T细胞存活，然而该结合不是那么坚固以使它能够导致T细胞的活化。丝毫不能结合或识别内源MHC分子的T细胞被消除。同样在胸腺中进行的克隆缺失中，那些能够“无错误地”识别并且以这样一种方式坚固地结合内源MHC分子从而使得它们被活化(这最后将导致内源细胞的破坏)的T细胞被消除。这个过程是免疫系统所采取的为了能够保护“自身”并且与“外源”战斗的的那些措施之一。在自身免疫性疾病中，一组T细胞表现反常。除了仍然起作用于防御外源分子和生物体外，它们此刻还攻击内源结构。器官或组织被认为是外源的。可能存在多种后果：如果侵袭了致命的结构，自身免疫性疾病将以致命性进程进行。该免疫系统将其防御功能指向对抗这些结构，细胞以及还有体液的防御反应被启动，并且形成了自身抗体，其结果是在此期间内被侵袭的器官停止起作用。最常见地，该免疫系统被弱化并且身体变得易感染各种各样的疾病。在一些情况下，外源物的识别也被中断，并且因此不再能够被有效地预防退化的癌细胞的扩散，并且被侵袭的那些器官更易感染传染性疾病。在这种疾病的进程中，免疫系统的细胞破坏内源结构，而身体的修复机制尽可能地努力再生被破坏的器官部分。通常，在无治疗下，这种错误地攻击防御系统延续了整个生命过程或延续直到完全破坏目标结构为止。虽然进行了密集的研究，自身免疫性疾病的准确原因仍然是不清楚的。公认的假说基于这种假设，即自身免疫性疾病是通过遗传诱因(例如由于存在某些MHC分子类型)与外部影响的组合而获得的。如果这些遗传上确定的因素存在于被侵袭的人的体内，并且此外还出现了不利的环境因素如严重应激、感染、妊娠等，则这能够导致自身免疫性疾病的发作。免疫系统由能够与已经侵入体内的传染原战斗的不同细胞组成。免疫应答的机制包括：活化专门的细胞并且获取效应子功能，如某些T细胞的细胞毒性，这些T细胞表达所谓的CD8跨膜糖蛋白并且因此被描述为CD8+T细胞。调节T细胞(TReg)(以前还被描述为抑制T细胞)是一个专门T细胞亚群。它们具有抑制免疫系统的活化的功能并且由此调节了免疫系统的自身耐受。其结果是，在健康的生物体中，它们防止自身免疫性疾病的发作。已经描述了不同的TReg群体，包括表达CD4、CD25和Foxp3蛋白的那些并且因此被描述为CD4+CD25+Foxp3+T细胞。此外，已经描述了表达CD4和Foxp3但是不表达CD25的TReg，即所谓的CD4+CD25-Foxp3+T细胞。Lan等人(2005)，调节T细胞：在自身免疫中的发展、功能和作用(RegulatoryTcells：development，functionandroleinautoimmunity)，自身免疫综述(Autoimmun.Rev.)4(6)，351-363页描述了鼠类模型，其中CD4+CD25+调节T细胞的耗尽导致了自身免疫性疾病的自发的发展。ChatilaT.A.(2005)，调节T细胞在人类疾病中作用(RoleofregulatoryTcellsinhumandiseases)，116(5)，949-959页报道了由于编码Foxp3蛋白的基因中的突变引起的CD4+CD25+调节T细胞的先天性缺陷促进自身免疫性疾病的发展。在2005年3月出版的杂志“自然免疫学”中存在关于调节T细胞的综述。自身免疫性疾病是根据被侵袭的器官来治疗的。这样，原因性疗法的基本原理是通过施用免疫抑制剂(可的松(cortisone))来抑制免疫系统的活性。这些物质的特征在于多种全身性副作用以及相互作用，因此已经试图发展特异性影响参与疾病事件的机制的新药物。这种药物的例子是那他珠单抗(natalizumab)和英利昔单抗(infliximab)。那他珠单抗是IgG4(一种位于白细胞表面上的粘着分子)的单克隆抗体和选择性抑制剂。那他珠单抗抑制白细胞迁移到炎症病灶处并且用于治疗斑性进展型多发性硬化症(plaqueprogressivemultiplesclerosis)的特别攻击性形式。英利昔单抗是对抗肿瘤坏死因子α(TNFα)(它在自身免疫性炎性反应中起关键作用)的嵌合单克隆抗体。英利昔单抗被用于类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、克罗恩病(Crohn’sdisease)、Bechterew病以及银屑病(psoriasis)。Ehrenstein等人(2004)，在类风湿性关节炎中的调节T细胞的受损害的功能以及通过抗TNFα疗法进行逆转(CompromisedfunctionofregulatoryTcellsinrheumatoidarthritisandreversalbyanti-TNFαtherapy)，实验医学杂志(J.Exp.Med.)，第200卷，第3号，277-285页中，报道了，作为一种针对TNFα的单克隆抗体，英利昔单抗可以改善类风湿性关节炎的治疗。Nadkarni等人(2007)，抗TNFα疗法在患有类风湿性关节炎的患者中通过TGF-β诱导了一个不同的调节T细胞群体(Anti-TNFαtherapyinducesadistinctregulatoryTcellpopulationinpatientswithrheumatoidarthritisviaTGF-β)，JEM第204卷，33-39页作出了类似的建议。Bresson等人(2006)建议了通过抗CD3ε特异性抗体和前胰岛素肽的组合施药来治疗I型糖尿病。Vandenbark等人(2008)，在患有多发性硬化症的患者中治疗性接种三价T细胞受体(TCR)肽疫苗恢复了有缺陷的FoxP3表达以及TCR识别(TherapeuticvaccinationwithatrivalentT-cellreceptor(TCR)peptidevaccinerestoresdeficientFoxP3expressionandTCRrecognitioninsubjectswithmultiplesclerosis)，免疫学(Immunology)，第123卷，66-78页描述了在对患者接种某些本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.人白细胞介素-2的突变蛋白(hIL-2突变蛋白)用于制备用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的药物的用途，所述突变蛋白是根据该hIL-2野生型来编号的并且在位置20、88或126中至少一个位置处包括氨基酸替换，其特征在于/n-通过在位置88处的替换，天冬酰胺被换成精氨酸(hIL-2-N88R)、或换成甘氨酸(hIL-2-N88G)、或换成异亮氨酸(hIL-2-N88I)，/n-通过在位置20处的替换，天冬氨酸被换成组氨酸(hIL-2-D20H)、或换成异亮氨酸(hIL-2-D20I)、或换成酪氨酸(hIL-2-D20Y)，和/n-通过在位置126处的替换，谷氨酰胺被换成亮氨酸(hIL-2-Q126L)。/n

【技术特征摘要】
20080508 DE 102008023820.11.人白细胞介素-2的突变蛋白(hIL-2突变蛋白)用于制备用于治疗和/或预防自身免疫性疾病的药物的用途，所述突变蛋白是根据该hIL-2野生型来编号的并且在位置20、88或126中至少一个位置处包括氨基酸替换，其特征在于
-通过在位置88处的替换，天冬酰胺被换成精氨酸(hIL-2-N88R)、或换成甘氨酸(hIL-2-N88G)、或换成异亮氨酸(hIL-2-N88I)，
-通过在位置20处的替换，天冬氨酸被换成组氨酸(hIL-2-D20H)、或换成异亮氨酸(hIL-2-D20I)、或换成酪氨酸(hIL-2-D20Y)，和
-通过在位置126处的替换，谷氨酰胺被换成亮氨酸(hIL-2-Q126L)。


2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物此外还含有免疫抑制剂。


3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述免疫抑制剂选自由下列各项组成的组：糖皮质激素，包括去氧皮质酮、prednisol；硫唑嘌呤；环孢素A；吗替麦考酚酯；他克莫司；抗T淋巴细胞球蛋白，抗CD3抗体，包括莫罗单抗；抗CD2...

【专利技术属性】
技术研发人员：丹尼拉·保尔森，尼娜·布吕纳，多罗西·布雷，
申请(专利权)人：艾库里斯有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE