难溶性复合物、药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供式(I)的难溶性复合物、药物组合物以及所述药物组合物用于预防或治疗手术、手术中和手术后疼痛中的应用。根据本发明专利技术的技术方案，提供了一种生产工艺简单、可在体内长时间稳定释放出局麻药物的药物，其至少能够持续释放三天以上，既能延长手术后疼痛的镇痛作用，也能方便医生和患者使用，具有良好的用药依从性。

Insoluble compounds, pharmaceutical compositions and their applications

【技术实现步骤摘要】
难溶性复合物、药物组合物及其应用
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种难溶性复合物、一种药物组合物(即，长效固体微粒悬浮注射剂)，以及所述药物组合物的医药用途。
技术介绍
1-丁基-N-(2，6-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐(简称盐酸布比卡因)是一种局部麻醉药物，全球范围内广泛用于手术局部麻醉和手术后镇痛。其以注射液给药的形式用于局部浸润麻醉、外周神经阻滞和椎管内阻滞。布比卡因是一个左旋体和右旋体1:1混合的外消旋体，其疗效主要来源于左旋体，毒性主要来源于右旋体。基于对于更高安全性的要求，盐酸左布比卡因(LevobupivacaineHydrochloride)同样广泛用于局部浸润麻醉、外周神经阻滞和椎管内阻滞在中国市场销售。术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛(通常持续不超过7天)，其性质为急性伤害性疼痛，也是临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛。若在初始状态下未被充分控制，容易演变成为术后慢性痛。临床上常用阿片类药物治疗术后疼痛，但其具有呼吸抑制和成瘾性等不良反应。局麻药也是临床上最重要的镇痛药物，包括普鲁卡因、利多卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因，但现有的局麻药物有效作用时间相对较短(通常持续不到7小时)。于是临床上运用切口持续镇痛装置在伤口滴注酰胺类局麻药物，以维持一定的治疗浓度。但是此装置仍然具有一定的缺点，如：贮药袋必须随身携带，这给患者带来了不便；渗透导管置于体内增加了局部刺激性，存在一定并发症；治疗完毕渗透导管取出不易等。因此开发长效局麻药成为如今研究的热点。由于现有的局麻药物有效作用时间相对较短，为了延长这类水溶性药物持续作用时间，各项新技术得以运用尝试延长作用时间。成功的例子是采用多室脂质体作为载体材料开发的布比卡因脂质体注射用悬浮液(商品名)，其广泛用于各类术后疼痛缓解，单剂注射至手术部位即能产生长达72h的显著止痛作用，Exparel采用了复杂的脂质体制剂技术，生产工艺复杂是其显著的缺点。因此，亟需一种生产工艺简单、可在体内长时间稳定释放出局麻药物的药物，其至少能够持续释放三天以上，既能延长手术后疼痛的镇痛作用，也能方便医生和患者使用，具有良好的用药依从性。
技术实现思路
本专利技术公开了一种难溶性复合物或其溶剂合物，本专利技术还公开了包含这种难溶性复合物或其溶剂合物的药物组合物，即，长效固体微粒悬浮注射剂。使用这种难溶性复合物或其溶剂合物的制剂在体内可持续释放出药物，维持药效浓度长达24小时以上，达到手术后疼痛24小时以上的镇痛效果。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供式(Ⅰ)的复合物或其溶剂合物：其中手性原子的构型为S构型。优选地，所述复合物为无溶剂合物。优选地，所述复合物或其溶剂合物，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图基本如附图1所示。优选地，所述复合物或其溶剂合物为无定形态。优选地，所述复合物或其溶剂合物的中位粒径D50值在0.1至50μm的范围内。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供一种制备如上所述的难溶性复合物或其溶剂合物的方法，所述方法特征为将水溶性的左布比卡因盐和水溶性的帕莫酸盐在含水溶剂中混合制备得到，所述溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、水或它们的一种或多种的混合溶剂。优选地，在以上制备方法中，左布比卡因盐与帕莫酸盐的摩尔比2:1至3:1。优选地，在以上制备方法中，在纯水溶剂中或含水体积比大于90％的混合溶剂中制备。优选地，在以上制备方法中，使用盐酸左布比卡因和帕莫酸二钠进行混合制备。根据本专利技术的再一个方面，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物包含药用有效量的如上所述的复合物或其溶剂合物以及药学上适用的辅料。优选地，所述药学上适用的辅料包含下列各项中的一种或多种：助悬剂、表面活性剂、填充剂、防腐剂、等渗调节剂、pH调节剂、缓冲剂和水。优选地，所述难溶性复合物或其溶剂合物为中位粒径D50值在0.2至20μm范围内的固体颗粒。优选地，所述药物组合物为混悬液，并且在1mL所述混悬液中包含1至300mg、优选5至100mg的所述复合物或其溶剂合物。优选地，所述药物组合物不含水并且包含大于或等于10重量％、优选大于或等于20重量％的所述复合物或其溶剂合物。优选地，所述助悬剂选自所述助悬剂选自羧甲基纤维素或其钠盐、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选羧甲基纤维素钠和聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种；所述表面活性剂选自聚山梨酯20(吐温-20)、聚山梨酯40(吐温-40)、聚山梨酯60(吐温-60)、聚山梨酯65(吐温-65)、聚山梨酯80(吐温-80)、聚山梨酯85(吐温-85)、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、卵磷脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇类、聚氧乙烯与聚氧丙烯醚类(泊洛沙姆188和泊洛沙姆407等)、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯中的一种或多种，优选吐温-20、吐温-80、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和泊洛沙姆188中的一种或多种；所述填充剂选自甘露醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、乳糖、葡萄糖、淀粉、山梨醇或其类似物中的一种或多种，优选甘露醇、乳糖和蔗糖中的一种或多种；所述防腐剂选自苯甲酸、苯甲醇、丁基化羟基甲苯醚、丁基化羟基甲苯、氯丁醇、没食子酸酯、羟基苯甲酸酯、乙二胺四乙酸及其盐、酚、氯甲酚、间甲酚、氯化苄乙氧铵、氯化肉豆蔻基-γ-甲基吡啶、苯基乙酸汞、硫柳汞中的一种或多种，优选苯甲醇和羟基苯甲酸酯中的一种或多种；所述等渗调节剂选自甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、蔗糖、果糖、乳糖中的一种或多种，优选甘露醇、氯化钠和葡萄糖中的一种或多种；所述缓冲剂选自磷酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐或三羟甲基氨基甲烷缓冲液中的一种或多种，优选磷酸盐。根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供如上所述的药物组合物用于预防或治疗手术、手术中和手术后疼痛中的应用。优选地，在以上应用中，将所述药物组合物经皮下、皮内或肌肉注射的方式给药。根据本专利技术的技术方案，提供了一种生产工艺简单、可在体内长时间稳定释放出局麻药物的药物，其至少能够持续释放三天以上，既能延长手术后疼痛的镇痛作用，也能方便医生和患者使用，具有良好的用药依从性。附图说明以下，提供附图以详细描述根据本专利技术的实施方式，其中：图1显示不同制备方法所得双(左布比卡因)帕莫酸的粉末衍射对比图。图2显示左布比卡因、帕莫酸和双(左布比卡因)帕莫酸的X-射线衍射图对比图。图3显示双(左布比卡因)帕莫酸的TGA-DTA图。具体实施方式以下将结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细描述。将会懂得，考虑了其他实施方式，且不脱离本专利技术的范围或精神，可以实施这些其他实施方式。因此，以下的详细描述是非限制性的。除非另外指明，否则本说明书和权利要求中使用的表示特征尺寸、数量和物化特性的所有数字均应该理解为在所有情况下均是由术语“约”来修饰的。因此，除非有相反的说本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(Ⅰ)的复合物或其溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
1.式(Ⅰ)的复合物或其溶剂合物：



其中手性原子的构型为S构型。


2.根据权利要求1所述的复合物或其溶剂合物，其为无定形态。


3.根据权利要求1所述的复合物或其溶剂合物，所述复合物或其溶剂合物的中位粒径D50值在0.1至50μm的范围内。


4.一种制备权利要求1所述的复合物或其溶剂合物的方法，将水溶性的左布比卡因盐和水溶性的帕莫酸盐在含水溶剂中混合制备得到，所述含水溶剂为水和以下溶剂一种或多种的混合溶剂，甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺。


5.根据权利要求4所述的方法，其中左布比卡因盐与帕莫酸盐的摩尔比为2:1至3:1...

【专利技术属性】
技术研发人员：张善春，彭家仕，鲁晓蓉，程开生，汪贻华，张宁，张蓉，包益军，
申请(专利权)人：合肥合源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34