含双键的六臂星型聚合物及其制备方法和制成的二硒交联胶束/纳米金体系技术

本发明专利技术属于生物医用高分子聚合物材料技术领域，公开了一种含双键的六臂星型聚合物及其制备方法和制成的二硒交联胶束/纳米金体系。该含双键的六臂星型聚合物具有如式(一)所示结构，x＝6～18，y＝6～15，z＝6～15，n＝5～8。该聚合物易于调控各嵌段的比例，能够制备结构稳定、粒径小的交联胶束。本发明专利技术还提供了基于上述聚合物交联胶束体系原位制备粒径小、稳定性好的金纳米粒子，这种二硒交联胶束/纳米金体系有望作为纳米载体应用于诊疗一体化体系。

Six arm star polymer with double bond and its preparation method as well as the crosslinked micelle / nano gold system with selenium

【技术实现步骤摘要】
含双键的六臂星型聚合物及其制备方法和制成的二硒交联胶束/纳米金体系
本专利技术属于生物医用高分子聚合物材料
，特别涉及一种含双键的六臂星型聚合物及其制备方法和制成的二硒交联胶束/纳米金体系。
技术介绍
癌症诊疗一体化体系是将治疗癌症的药物与造影剂同时靶向输送到病灶部位，主要用于癌症的早起诊断和治疗，为癌症患者提供低毒副作用、治疗效果明显的治疗方法。硒(Se)是氧族的第三号元素，相比氧和硫，硒的金属性增强而非金属性减弱，具有独特的氧化还原性质，研究发现有机硒化合物与其聚合物在荧光探针、高分子自组装和药物释放、光电材料、催化剂以及有机合成特别是天然产物的合成等方面具有丰富而独特的应用前景。硒元素虽较早被发现，但因其易被氧化、部分化合物毒性较大等性质，相关研究进展较慢，而且受到合成方法和鉴定手段的限制，传统的有机硒化学主要研究有机硒试剂的合成和应用。硒是人体必需要的微量元素，它影响机体的许多生理和病理过程，如氧化应激、DNA修复和免疫调节等。近年来，一些含硒聚合物等生物材料由于其优良的氧化还原反应行为而被开发成为控制给药生物材料。纳米金具有良好的CT成像效果和生物相容性，与传统造影剂碘普罗胺相比，对X-射线的衰减强度更好，所以其作为新型造影剂有很好的发展前景。由于纳米表面积能大容易聚集，目前纳米金的制备多采用外加还原剂(如硼氢化钠、柠檬酸钠、水合肼和四丁基硼胺(TBAB)等)还原的方式使其变得稳定。但是，如果用于诊疗体系，外加还原剂不但增加后处理过程，还可能造成体系的毒副作用。专利申请CN105017445A、CN105778021A、CN107652410A等公布了利用聚合物嵌段自带基团(如氨基)原位还原制备纳米金。但因氨基还原性太弱，使制得的纳米金的稳定性不够或者需要设计成复杂聚合物分子结构(如单分子胶束)来增大空间位阻使其稳定，而且氨基本身对于细胞也有较大毒性。研究者研究过巯基结构对金盐溶液的还原性，得到了较好的效果。硒的电负性低于硫，原子半径比硫更接近金，使其成为一种很有前景的还原剂。许等人报道了小分子硒醚化合物载金体系(ACSAppl.Mater.Interfaces2016,8:22106-22112)。前不久，杨等报道了硒醚封端的PEG2000作为AuNPs的稳定剂(Sci.ChinaChem2019,62:1869-1870)。但这些体系的长期稳定性有待考究。而且，针对硒含量，聚合物分子量、浓度等对于纳米金的稳定性及诊疗一体化性能的影响并没有深入系统的研究。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种含双键的六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6。该聚合物是二季戊四醇、ε-CL、HMTETA、PEGMA依次聚合得到双键修饰的六臂星型(PCL-PHEMA-PPEGMA)6。本专利技术另一目的在于提供一种上述含双键的六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6的制备方法。该方法首先用对季戊四醇的羟基引发己内酯发生开环聚合，合成一段PCL嵌段的共聚物，得到(PCL)6，接着让其与2-溴异丁酰溴反应，对其末端功能化得到(PCL-Br)6，然后依次与亲水甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(HEMA)和大分子单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)进行电子转移活化再生原子转移自由基聚合反应(ARGETATRP)聚合，得到(PCL-PHEMA-PPEGMA)6，然后在此基础上，加入甲基丙烯酰氯将PHEMA嵌段末端接上双键，得到的产物即(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6。本专利技术再一目的在于提供一种基于上述含双键的六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6的胶束。本专利技术含双键的六臂星型嵌段聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6，溶于溶剂中与小分子交联剂硒代苯胱胺进行反应可制备得含双硒六臂星型聚合物交联胶束。本专利技术再一目的在于提供一种基于上述胶束的原位稳定的二硒交联胶束/纳米金体系。本专利技术的含双键六臂星型聚合物交联胶束中，双键结构可以原位还原氯金酸，制备稳定纳米金，并且大分子聚合物起到稳定纳米金的作用，最终形成稳定的二硒交联胶束/纳米金体系。本专利技术再一目的在于提供上述稳定的二硒交联胶束/纳米金体系在体外CT成像中的应用。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种含双键的六臂星型聚合物，具有如下式(一)所示结构：其中，R4为：x＝6～18，y＝6～15，z＝6～15，n＝5～8。上述的含双键的六臂星型聚合物的制备方法，包括以下具体步骤：(1)制备(PCL)6：将二季戊四醇放入反应容器中，密封然后抽真空-通氩气三次；在惰性气体的环境中，先加入单体ε-己内酯(ε-CL)再通过液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在油浴中反应得到产物(PCL)6；(2)制备(PCL-Br)6：将步骤(1)所制得的(PCL)6溶于溶剂中，通氩气后用密封，注入三乙胺，放到冰水浴中冷却；再加入2-溴异丁酰溴，冰浴反应后再置于室温反应后得到(PCL-Br)6；(3)制备六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6：将步骤(2)所制得的(PCL-Br)6和催化剂放入反应容器中，密封后抽真空-通氩气，依次加入溶剂、亲水甲基丙烯酸-2-羟基乙酯(HEMA)、配体六甲基三亚乙基四胺(HMTETA),充分搅拌，再加入还原剂，搅拌后进行油浴反应，再加入第二单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)；反应完成后，加入40mL四氢呋喃溶解，然后经过柱、旋蒸、沉淀、真空干燥后，得到六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6；(4)制备含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6：将步骤(3)所制得的六臂星型聚合物溶解溶剂中，密封搅拌至溶解，再加入三乙胺，然后冰浴，加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后，继续室温反应；反应完成后得到含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6。所述步骤(1)中反应物的摩尔份数配方如下：二季戊四醇1份ε-己内酯36～108份；所述步骤(2)中反应物的摩尔份数配方如下：(PCL)61份三乙胺6～10份2-溴异丁酰溴6～10份；所述步骤(3)中反应物的摩尔份数配方如下：所述步骤(4)中反应物的摩尔份数配方如下：六臂星型聚合物1份三乙胺36～90份甲基丙烯酰氯36～90份。步骤(1)中所述的油浴反应是指加热到130～150℃反应24～48h。步骤(2)中所述的冰浴反应是指反应4～6h，室温反应是指反应24～48h；步骤(3)中所述的油浴反应是指加热到50～80℃反应24～48h；步骤(4)中所述的冰浴反应是指反应2～5h，继续室温反应是指反应22～24h。步骤(2)和(4)中所述的溶剂用于提供溶液反应环境，可为本领域常用有机溶剂即可，如四氢呋喃或二氯甲烷。步骤(3)中所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含双键的六臂星型聚合物，其特征在于具有如下式(一)所示结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种含双键的六臂星型聚合物，其特征在于具有如下式(一)所示结构：



其中，R4为：
x＝6～18，y＝6～15，z＝6～15，n＝5～8。


2.根据权利要求1所述的含双键的六臂星型聚合物的制备方法，其特征在于包括以下具体步骤：
(1)制备(PCL)6：将二季戊四醇放入反应容器中，密封然后抽真空-通氩气三次；在惰性气体的环境中，先加入单体ε-己内酯再通过液氮进行三次冷冻-抽气-升温循环后，在油浴中反应得到产物(PCL)6；
(2)制备(PCL-Br)6：将步骤(1)所制得的(PCL)6溶于溶剂中，通氩气后用密封，注入三乙胺，放到冰水浴中冷却；再加入2-溴异丁酰溴，冰浴反应后再置于室温反应后得到(PCL-Br)6；
(3)制备六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6：将步骤(2)所制得的(PCL-Br)6和催化剂放入反应容器中，密封后抽真空-通氩气，依次加入溶剂、亲水甲基丙烯酸-2-羟基乙酯、配体六甲基三亚乙基四胺，充分搅拌，再加入还原剂，搅拌后进行油浴反应，再加入第二单体甲基丙烯酸单甲氧基聚乙二醇酯；反应完成后，加入40mL四氢呋喃溶解，然后经过柱、旋蒸、沉淀、真空干燥后，得到六臂星型聚合物(PCL-PHEMA-PPEGMA)6；
(4)制备含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6：将步骤(3)所制得的六臂星型聚合物溶解溶剂中，密封搅拌至溶解，再加入三乙胺，然后冰浴，加入甲基丙烯酰氯，冰浴反应后，继续室温反应；反应完成后得到含双键的六臂星型聚合物(PCL-(PHEMA-A)-PPEGMA)6。


3.根据权利要求2所述的含双键的六臂星型聚合物的制备方...

【专利技术属性】
技术研发人员：易国斌，林文静，赵倩怡，张洁恒，李艳哲，陈泽端，
申请(专利权)人：广东工业大学，
类型：发明
国别省市：广东;44